原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。当患者遇寒冷体表温度降低，肢端血管中的冷球蛋白发生沉淀或呈胶冻状，堵塞了毛细血管，并使血管壁发生缺血性坏死及血管痉挛，皮肤出现紫癜及寒冷性荨麻疹为最多见，部分病人可出现雷诺现象。当血中含有冷球蛋白时便称为冷球蛋白症。冷球蛋白是指温度低于30℃时易自发形成沉淀，加温后又可溶解的免疫球蛋白。不包括冷纤维蛋白原、C反应蛋白与白蛋白的复合物和肝素沉淀蛋白等一类具有类似特性的血清蛋白质。
(一)发病原因
冷球蛋白是一种遇冷沉淀，温度升高时可溶解的蛋白质，其可分为3型。
Ⅰ型：为单细胞系型，即单克隆来源的免疫球蛋白，有IgG、IgM、IgA 和冷凝溶蛋白四种。
Ⅱ型：为混合型，由两种或多种免疫球蛋白组成，其中之一为单克隆来源。
Ⅲ型：为多克隆原型。
Ⅰ型不抗补体，通常引起大血管损伤，其机制不明。Ⅱ、Ⅲ型均为混合型。
(二)发病机制
抗补体，通过激活补体系统进行免疫反应及组织损伤，主要导致小血管损伤。异常增加的冷球蛋白按其来源可分为原发性和特发性。前者无症状，仅于常规检查中发现，后者常伴发于免疫增生性疾患，感染性疾患等。
1.一般实验室检查
血沉常增快，血红蛋白量降低，血小板减少，血凝障碍，性病研究实验室试验假阳性反应，γ球蛋白增高，类风湿因子常阳性且滴度较高。
2.丙种球蛋白
增高。
3.免疫学检查
血清补体减低，尤其是C4降低。类风湿因子、抗核抗体、冷球蛋白阳性。
4.冷球蛋白测定
90%以上Ⅰ型和80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量>1mg/mL，80%以上Ⅲ型患者则<1mg/mL。
5.Ig检查
lgM常增高，部分患者IgG和IgA增高。
6.血清补体
I型正常，混合性冷球蛋白血症患者补体常降低。
7.其他
Coomb试验阳性，抗核抗体阳性，直接免疫荧光显示血管壁有Ig、补体和纤维蛋白原沉积。
本病需与下列疾病相鉴别：
1.冷凝集素血症：是由于血清中高效价凝集素受冷后，小血管内发生的自身凝集现象，突出症状为肢端及鼻、耳处发绀现象，伴麻木感和疼痛感，并看见溶血性贫血和阵发性血红蛋白尿。
2.冷纤维蛋白原血症：其血浆中有冷凝作用的蛋白质，临床表现为荨麻疹，肢端麻木和出血等。可为原发或继发于某些恶性疾病。
3.手足发绀症：是由于皮肤细动脉痉挛，毛细血管和静脉的继发性扩张而出现的继发性发绀，多无自发症状。
本病的发病机制，与免疫复合物的作用造成的抗补体激活，通过激活补体系统进行免疫反应及组织损伤，主要导致小血管损伤。故临床无法针对病因进行预防，早期发现、早期诊断、早期治疗，对本病的预后有良性促进作用，同时本病常需要长期使用激素治疗，应注意补钙，避免导致无菌性的关节坏死。