1.临床特点

大多数患儿自幼即有出血倾向，出血严重程度与疾病的类型，vWF质或量的异常有关，多以皮肤黏膜尤其是鼻，齿龈出血为主，外伤，手术如拔牙，扁桃体摘除术后有过度出血，女性青春期可有月经过多，3型vWD患儿可有关节，软组织出血，极少数因颅内出血而危及生命，反复出血患儿易导致缺铁性贫血，出血倾向随年龄增长可自行减轻。

2.临床分型

根据vWF交叉免疫电泳结果，vWD分为量或质的异常，前者为1型，后者为2型，2型又分4种亚型：血浆中大和中等大小多聚体缺乏者为2A型;缺乏大多聚体且与血小板GPI b亲和性增加为2B型。vWF与血小板GPI b结合力降低为2M型;与因子Ⅷ结合力降低者为2N型，3型vWD患者血浆及血小板中多聚体通常检测不出或仅为低浓度水平。

(一)发病原因

血管性血友病是一种因von Willebrand因子(vWF)质或量的异常而导致的出血性疾病。目前普遍认为本病是最常见的先天性出血性疾病。

遗传性血管性血友病:多数患者为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。男女均可患病，双亲都可遗传。在遗传性出血性疾病中，其发病率可能仅次于血友病，约为 (4~10)/10 万，为最多见的遗传性出血性疾病。但在我国本病的发生率较低。

获得性血管性血友病:是一种获得性出血性疾病，可在多种疾病的基础上发生，少数患者可无基础疾病。小儿少见，多继发于淋巴系统增生性疾病、获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病，无出血家族史。

(二)发病机制

1.遗传性血管性血友病：

vWF是一种多聚体糖蛋白，受第12号染色体上基因的调控，长180kb。它由内皮细胞和巨噬细胞合成，由最初合成的前-前vWF形成vWF二聚体，最后形成vWF多聚体，储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板α颗粒中。内皮细胞合成的vWF大部分以持续性方式分泌，与基质有强的结合能力，在血小板黏附于血管内皮的过程中起重要作用。vWF减少时，因子Ⅷ的降解加快，Ⅷ∶C活性受到影响。在血管壁剪切力较高的小动脉，血小板黏附于损伤的内皮细胞下组织要依赖vWF的存在，vWF起着连接血小板膜表面和内皮下结缔组织的作用。vWF水平减低或功能异常时，血小板不能黏附于受损的血管壁，临床上出现皮肤、粘膜自发性出血或损伤后出血不止。

vWD各型发病机制不同：

1型是vWF基因发生错义突变、无义突变，引起vWF蛋白水平下降。分为常染色体隐性或显性遗传两种，前者较少见，临床表现极严重。

2A型是vWF分子上28外显子发生错义突变。2B型因vWF分子上与GPIb结合的位点发生错义突变，vWF大多聚体与之结合增强，在血浆中易被清除。呈常染色体显性遗传。

3型突变方式为无义突变、基因缺失或mRNA表达缺陷。血浆及血小板中很少或几乎没有vWF蛋白。为常染色体隐性遗传，患者异常的vWF基因来自于父母双方。

2.获得性血管性血友病

涉及多种发病机制。最常见的是产生具有 vW 活性的抑制物，主要为 IgG ，也可为 IgA 及 IgM ;其次为肿瘤细胞吸附 vWF ，使血浆 vWF 减少。

诊断

根据皮肤黏膜出血史，创伤或 手术时有过度出血倾向，女孩有月经过多史，有家族史者符合常染色体遗传规律，应考虑本病的可能，进一步的实验室检查如血小板形态及计数正常，活化的部分凝 血活酶时间正常或延长，出血时间(Ivy法)延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板黏附率降低，对瑞斯托霉素诱导的聚集反应降低或不聚集，vWF∶Ag减低 或正常，因子Ⅷ降低或正常，vWF∶RcoF减低或正常可明确诊断，RIPA，vWF交叉免疫电泳及vWF∶Ag多聚体分析有助于vWD分型。

鉴别诊断

1.血小板型vWD(Pseudo-vWD) ：因血小板GPIb受体异常与vWF结合力增强，使血浆中vWF减少，有中等程度的血小板计数减少，出血时间延长，因子Ⅷ及vWF∶Ag减少，大多聚体缺乏，RIPA增强，此型与2B型vWD相似，但后者血小板计数正常。

2.获得性vWD ：小儿少见，多继发于淋巴系统增生性疾病，获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病，无出血家族史，患者血中产生了中和vWF活性的抗体并有出血倾向，vWF的Ristocetin辅因子活性(vWF∶RcoF)，vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低，出血时间延长，常有原发病的症状。

3.血友病甲 ：为X-连锁隐性遗传，以肌肉关节出血为主，出血时间正常，凝血时间多延长，因子Ⅷ∶C下降，vWF∶Ag正常，与vWD的鉴别需依靠实验室检查。

4.巨血小板综合征： 因血小板膜GPIb缺乏，血小板减少伴外周血涂片血小板巨大为其特点，vWF∶As正常，出血时间延长。

小儿血管性血友病西医治疗

(一)治疗

遗传性血管性血友病为先天性遗传性疾病，尚无根治疗法。治疗目的即纠正出血时间和凝血异常，提高血浆中vWF和因子Ⅷ水平。因出血时间只与大分子多聚体有关，因此vWF的来源及多聚体组成成分非常重要。获得性血管性血友病主要是针对原发病的治疗。

1.支持疗法

患儿需加强护理避免外伤，除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可使用家庭治疗。患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断以及治疗知识的教育，并在专业医师的指导下进行注射技术的培训，掌握熟练的操作技术，以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗，以防止大血肿的形成、畸形或残疾的发生。并应该有专业医师定期随访、咨询和指导。禁用阿司匹林、双嘧达莫等抗血小板药物，慎用抗凝药及溶栓类药物。发热时可用对乙酰氨基酚(扑热息痛)。

2.局部止血

皮肤外伤、鼻、齿龈出血可局部压迫止血包扎，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处，大而深的伤口清创消毒后，以消毒棉球蘸凝血酶、组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口，并加压包扎，局部冷敷。早期关节出血者，宜卧床休息，患肢夹板固定，置于功能位，冰袋和弹力绷带包扎。

3.替代治疗

首选冷沉淀物，常用的还有新鲜血液、新鲜血浆及新鲜冰冻血浆。这些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ，具有相同的止血效果。

冷沉淀物：系从冰冻新鲜血浆中分出，包括原有血浆中3%的血浆蛋白、20%～85%的Ⅷ∶C和大量纤维蛋白原。所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5~10倍。须冷冻干燥存于-20°C下，室温下放1小时活性即丧失50%，故应于1小时之内输完。各药厂产品及剂量不一，用前应详细参阅说明书。严重病例应补充冷沉淀制剂，剂量为3O—50U/kg每24—48h注肿一次，有良好的疗效。

新鲜全血或血浆：输新鲜血补充缺乏的因于Ⅷ，为有效的止血措施。输血后Ⅷ：C在12—24h内逐渐升高，使出血倾向得到控制，但血小板瑞斯托霉素聚集作用及vWF在输血完毕后即迅速降低，所以输血对三者的效应不相一致。vWF半衰期36h，轻症出血者通常输注1次即可控制出血，重症出血者1次/d，维持3～4天，维持剂量减半。

手术前、后应输新鲜血、新鲜血浆或冷沉淀物。手术前2～4h输血浆10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上，以后1次/d，每次5ml/kg，连用10天;或输冷沉淀物，每天10U/kg，直至伤口愈合。

凝血因子浓缩剂：不含vWF的因子Ⅷ浓缩剂仅能提高因子Ⅷ的水平，不能纠正出血时间，一般不作为首选制剂，每天15～20U/kg。本疗法适用于对DDAVP无反应者、2B型及3型vWD患者。新型因子Ⅷ浓缩制品如Humate-P，因含有高分子量的vWF多聚物，可替代冷沉淀物，剂量20～50U/kg。

4.药物治疗

DDAVP(1-脱氨-8-精氨酸加压素)：DDAVP可增加vWF从内皮细胞释放入血的量，但不能纠正多聚物结构的异常，只能缩短出血时间，故在拔牙、大手术时须用冷沉淀物。2B型患者忌用，因可引起血小板减少使出血加重。3型患者因vWF缺乏，使用DDAVP无效。剂量为0.2～0.3μg/kg加入30ml生理盐水中静脉滴注，15～20min滴完，每8～12小时1次;或鼻腔内滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸、氨甲环酸等抗纤溶药物使用。不良反应有轻微心率加快，颜面潮红，DDAVP易导致水潴留引起低钠血症和脑水肿，使用时需注意液体出入量平衡。

vWF抗体抑制剂：大约10%的3型vWD患者在输入含vWF的血浆制品后会产生vWF抗体。大剂量的人血丙种球蛋白静脉输注有效，因子Ⅷ和vWF活性增加。剂量为1.0/kg，1次/d，连用2天。

抗纤溶药物：氨基己酸(EACA)0.1g/kg，4次/d口服。氨甲环酸(AMCA)5mg/kg，3次/d口服;静脉注射5mg/kg，1～2次/d。上述两种药物应在DDAVP治疗的情况下使用，连用7天或直至血止。

雄性化激素达那唑(danazol)和女性避孕药复方炔诺酮均有减少患者的出血作用。

肾上腺皮质激素：对产生vWF抗体者更为有效。

铁补：因慢性缺铁引起缺铁性贫血者，应给予铁剂治疗。

5 基因治疗

基因治疗可能是治愈该病的惟一方法，但是基因治疗目前仍不能广泛地应用于临床。

(二)预后

预后与临床分型、发作次数、出血部位有关，发病年龄越早，预后越差。重型患儿往往因颅内出血、手术后出血而死亡，但随治疗水平的提高，残疾、夭折者均明显减少。

小儿血管性血友病中医治疗

当前疾病暂无相关疗法。

日常保健

以高蛋白、高维生素和少渣易消化食物为主。体质虚弱，气血两亏者，可服牛奶粥，人参，大枣，山药，木耳，鸡汁，黄芪等。出血不止者，可服木耳，柿饼，芥菜，荷叶等粥。血友病人如果出现血尿，要多喝水。出血之后，多补充含蛋白及铁、钾、钠、钙、镁的食物，如肉、动物肝脏、蛋、奶等。

一般预防

预防患病或是携带者的出生：

根据本组疾病的遗传方式，对患者的家族成员需进行筛查，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，使他们了解遗传规律。婚前最好到医院做血友病基因的检查，确定出生的后代是否有患血友病的可能。 对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断。应用PCR技术通过时早孕妇女羊水或绒毛的检测，能对疑有vWDⅡ型及Ⅰ型中的极严重病例进行准确的胎儿产前诊断。

对已经患病的患儿：

应自幼养成安静生活习惯，加强护理，以减少和避免外伤出血，避免外伤及肌内注射，避免使用阿司匹林、非类固醇类抗感染药物及其他影响血小板聚集的药物。如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。如是获得性的，要积极治疗原发病，具体的根据具体的疾病区别对待。

vWD部分患者可完全正常。同一患者在不同时期检验结果也可能不同，因此有必要重复检测。

1.血小板形态及计数正常。少数病人(2型vWD)可有血小板减少。

2. 白陶土部分凝血活酶时间轻度延长，凝血活酶生成不良。

3.出血时间(Ivy法)延长，轻型病人出血时间可以正常，需反复多次检查。

4.血浆中凝血因子检查 vWF∶Ag减低或正常，因子Ⅷ降低，部分2型vWD正常。用放射免疫电泳法及SDS聚丙乙酰凝胶电泳法可分析因子ⅧR∶Ag不同分子量的聚合物。

5.血小板功能检查 血小板黏附率降低或正常，vWF∶RcoF减低，2N型多正常。

6.血小板滞留(retention)试验采用Bowie法结果异常，而其他方法可以正常。

7.阿司匹林耐量试验阳性。即口服阿司匹林0.6g后2小时及4 小时测BT比服药前延长2分钟以上。

8.分型检查

(1)vWF交叉免疫电泳，除1型外，其他类型可出现异常免疫沉淀图形。

(2)瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应(RIPA)减低，重症者几乎不发生聚集。2B型增高。可作为本病轻型或亚临床型的一种诊断方法。

(3) 血浆中及血小板中vWF∶Ag多聚体分析：1型为多聚体分布正常，2A型为大和中等大小多聚体缺乏，2B型为大多聚体缺乏，但存在部分中等大小多聚体，2M和2N型为多聚体分析正常，3型多聚体缺如。

9. 根据临床选择必要的检查，如B超和X线检查等。

过度出血可并发贫血;严重者可并发休克。

可并发关节软组织出血，关节出血可见关节肿胀，压痛，活动障碍。

偶有血尿、胃肠道出血，并发颅内出血而危及生命者。