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小儿血管性血友病常见病

血管性血友病(von Willebrand disease,vWD)是一种复杂的止血功能缺陷的出血性疾病。1926年Erik von Willebrand首次报道本病,认为是血小板功能异常或血管异常所致。小儿患者常因家族遗传引起,是一类较常见的遗传性出血性疾病,男女都可罹病。现已明确von Willebrand Factor(vWF)质或量的异常引起vWD,伴有因子Ⅶ促凝血活性(Ⅷ∶C)降低。临床上有程度不一的皮肤黏膜出血倾向,血小板黏附性降低,出血时间延长。获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生,少数患者可无基础疾病。小儿少见。

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症状解析

1.临床特点

大多数患儿自幼即有出血倾向,出血严重程度与疾病的类型,vWF质或量的异常有关,多以皮肤黏膜尤其是鼻,齿龈出血为主,外伤,手术如拔牙,扁桃体摘除术后有过度出血,女性青春期可有月经过多,3型vWD患儿可有关节,软组织出血,极少数因颅内出血而危及生命,反复出血患儿易导致缺铁性贫血,出血倾向随年龄增长可自行减轻。

2.临床分型

根据vWF交叉免疫电泳结果,vWD分为量或质的异常,前者为1型,后者为2型,2型又分4种亚型:血浆中大和中等大小多聚体缺乏者为2A型;缺乏大多聚体且与血小板GPI b亲和性增加为2B型。vWF与血小板GPI b结合力降低为2M型;与因子Ⅷ结合力降低者为2N型,3型vWD患者血浆及血小板中多聚体通常检测不出或仅为低浓度水平。

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病因解析

(一)发病原因

血管性血友病是一种因von Willebrand因子(vWF)质或量的异常而导致的出血性疾病。目前普遍认为本病是最常见的先天性出血性疾病。

遗传性血管性血友病:多数患者为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传。男女均可患病,双亲都可遗传。在遗传性出血性疾病中,其发病率可能仅次于血友病,约为 (4~10)/10 万,为最多见的遗传性出血性疾病。但在我国本病的发生率较低。

获得性血管性血友病:是一种获得性出血性疾病,可在多种疾病的基础上发生,少数患者可无基础疾病。小儿少见,多继发于淋巴系统增生性疾病、获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病,无出血家族史。

(二)发病机制

1.遗传性血管性血友病:

vWF是一种多聚体糖蛋白,受第12号染色体上基因的调控,长180kb。它由内皮细胞和巨噬细胞合成,由最初合成的前-前vWF形成vWF二聚体,最后形成vWF多聚体,储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板α颗粒中。内皮细胞合成的vWF大部分以持续性方式分泌,与基质有强的结合能力,在血小板黏附于血管内皮的过程中起重要作用。vWF减少时,因子Ⅷ的降解加快,Ⅷ∶C活性受到影响。在血管壁剪切力较高的小动脉,血小板黏附于损伤的内皮细胞下组织要依赖vWF的存在,vWF起着连接血小板膜表面和内皮下结缔组织的作用。vWF水平减低或功能异常时,血小板不能黏附于受损的血管壁,临床上出现皮肤、粘膜自发性出血或损伤后出血不止。

vWD各型发病机制不同:

1型是vWF基因发生错义突变、无义突变,引起vWF蛋白水平下降。分为常染色体隐性或显性遗传两种,前者较少见,临床表现极严重。

2A型是vWF分子上28外显子发生错义突变。2B型因vWF分子上与GPIb结合的位点发生错义突变,vWF大多聚体与之结合增强,在血浆中易被清除。呈常染色体显性遗传。

3型突变方式为无义突变、基因缺失或mRNA表达缺陷。血浆及血小板中很少或几乎没有vWF蛋白。为常染色体隐性遗传,患者异常的vWF基因来自于父母双方。

2.获得性血管性血友病

涉及多种发病机制。最常见的是产生具有 vW 活性的抑制物,主要为 IgG ,也可为 IgA 及 IgM ;其次为肿瘤细胞吸附 vWF ,使血浆 vWF 减少。

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诊断解析

诊断

根据皮肤黏膜出血史,创伤或 手术时有过度出血倾向,女孩有月经过多史,有家族史者符合常染色体遗传规律,应考虑本病的可能,进一步的实验室检查如血小板形态及计数正常,活化的部分凝 血活酶时间正常或延长,出血时间(Ivy法)延长,阿司匹林耐量试验阳性,血小板黏附率降低,对瑞斯托霉素诱导的聚集反应降低或不聚集,vWF∶Ag减低 或正常,因子Ⅷ降低或正常,vWF∶RcoF减低或正常可明确诊断,RIPA,vWF交叉免疫电泳及vWF∶Ag多聚体分析有助于vWD分型。

鉴别诊断

1.血小板型vWD(Pseudo-vWD) :因血小板GPIb受体异常与vWF结合力增强,使血浆中vWF减少,有中等程度的血小板计数减少,出血时间延长,因子Ⅷ及vWF∶Ag减少,大多聚体缺乏,RIPA增强,此型与2B型vWD相似,但后者血小板计数正常。

2.获得性vWD :小儿少见,多继发于淋巴系统增生性疾病,获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病,无出血家族史,患者血中产生了中和vWF活性的抗体并有出血倾向,vWF的Ristocetin辅因子活性(vWF∶RcoF),vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低,出血时间延长,常有原发病的症状。

3.血友病甲 :为X-连锁隐性遗传,以肌肉关节出血为主,出血时间正常,凝血时间多延长,因子Ⅷ∶C下降,vWF∶Ag正常,与vWD的鉴别需依靠实验室检查。

4.巨血小板综合征: 因血小板膜GPIb缺乏,血小板减少伴外周血涂片血小板巨大为其特点,vWF∶As正常,出血时间延长。

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治疗解析

小儿血管性血友病西医治疗

(一)治疗

遗传性血管性血友病为先天性遗传性疾病,尚无根治疗法。治疗目的即纠正出血时间和凝血异常,提高血浆中vWF和因子Ⅷ水平。因出血时间只与大分子多聚体有关,因此vWF的来源及多聚体组成成分非常重要。获得性血管性血友病主要是针对原发病的治疗。

1.支持疗法

患儿需加强护理避免外伤,除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外,均可使用家庭治疗。患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断以及治疗知识的教育,并在专业医师的指导下进行注射技术的培训,掌握熟练的操作技术,以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗,以防止大血肿的形成、畸形或残疾的发生。并应该有专业医师定期随访、咨询和指导。禁用阿司匹林、双嘧达莫等抗血小板药物,慎用抗凝药及溶栓类药物。发热时可用对乙酰氨基酚(扑热息痛)。

2.局部止血

皮肤外伤、鼻、齿龈出血可局部压迫止血包扎,或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处,大而深的伤口清创消毒后,以消毒棉球蘸凝血酶、组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口,并加压包扎,局部冷敷。早期关节出血者,宜卧床休息,患肢夹板固定,置于功能位,冰袋和弹力绷带包扎。

3.替代治疗

首选冷沉淀物,常用的还有新鲜血液、新鲜血浆及新鲜冰冻血浆。这些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ,具有相同的止血效果。

冷沉淀物:系从冰冻新鲜血浆中分出,包括原有血浆中3%的血浆蛋白、20%~85%的Ⅷ∶C和大量纤维蛋白原。所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5~10倍。须冷冻干燥存于-20°C下,室温下放1小时活性即丧失50%,故应于1小时之内输完。各药厂产品及剂量不一,用前应详细参阅说明书。严重病例应补充冷沉淀制剂,剂量为3O—50U/kg每24—48h注肿一次,有良好的疗效。

新鲜全血或血浆:输新鲜血补充缺乏的因于Ⅷ,为有效的止血措施。输血后Ⅷ:C在12—24h内逐渐升高,使出血倾向得到控制,但血小板瑞斯托霉素聚集作用及vWF在输血完毕后即迅速降低,所以输血对三者的效应不相一致。vWF半衰期36h,轻症出血者通常输注1次即可控制出血,重症出血者1次/d,维持3~4天,维持剂量减半。

手术前、后应输新鲜血、新鲜血浆或冷沉淀物。手术前2~4h输血浆10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上,以后1次/d,每次5ml/kg,连用10天;或输冷沉淀物,每天10U/kg,直至伤口愈合。

凝血因子浓缩剂:不含vWF的因子Ⅷ浓缩剂仅能提高因子Ⅷ的水平,不能纠正出血时间,一般不作为首选制剂,每天15~20U/kg。本疗法适用于对DDAVP无反应者、2B型及3型vWD患者。新型因子Ⅷ浓缩制品如Humate-P,因含有高分子量的vWF多聚物,可替代冷沉淀物,剂量20~50U/kg。

4.药物治疗

DDAVP(1-脱氨-8-精氨酸加压素):DDAVP可增加vWF从内皮细胞释放入血的量,但不能纠正多聚物结构的异常,只能缩短出血时间,故在拔牙、大手术时须用冷沉淀物。2B型患者忌用,因可引起血小板减少使出血加重。3型患者因vWF缺乏,使用DDAVP无效。剂量为0.2~0.3μg/kg加入30ml生理盐水中静脉滴注,15~20min滴完,每8~12小时1次;或鼻腔内滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸、氨甲环酸等抗纤溶药物使用。不良反应有轻微心率加快,颜面潮红,DDAVP易导致水潴留引起低钠血症和脑水肿,使用时需注意液体出入量平衡。

vWF抗体抑制剂:大约10%的3型vWD患者在输入含vWF的血浆制品后会产生vWF抗体。大剂量的人血丙种球蛋白静脉输注有效,因子Ⅷ和vWF活性增加。剂量为1.0/kg,1次/d,连用2天。

抗纤溶药物:氨基己酸(EACA)0.1g/kg,4次/d口服。氨甲环酸(AMCA)5mg/kg,3次/d口服;静脉注射5mg/kg,1~2次/d。上述两种药物应在DDAVP治疗的情况下使用,连用7天或直至血止。

雄性化激素达那唑(danazol)和女性避孕药复方炔诺酮均有减少患者的出血作用。

肾上腺皮质激素:对产生vWF抗体者更为有效。

铁补:因慢性缺铁引起缺铁性贫血者,应给予铁剂治疗。

5 基因治疗

基因治疗可能是治愈该病的惟一方法,但是基因治疗目前仍不能广泛地应用于临床。

(二)预后

预后与临床分型、发作次数、出血部位有关,发病年龄越早,预后越差。重型患儿往往因颅内出血、手术后出血而死亡,但随治疗水平的提高,残疾、夭折者均明显减少。

小儿血管性血友病中医治疗

当前疾病暂无相关疗法。

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饮食保健

日常保健

以高蛋白、高维生素和少渣易消化食物为主。体质虚弱,气血两亏者,可服牛奶粥,人参,大枣,山药,木耳,鸡汁,黄芪等。出血不止者,可服木耳,柿饼,芥菜,荷叶等粥。血友病人如果出现血尿,要多喝水。出血之后,多补充含蛋白及铁、钾、钠、钙、镁的食物,如肉、动物肝脏、蛋、奶等。

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预防解析

一般预防

预防患病或是携带者的出生:

根据本组疾病的遗传方式,对患者的家族成员需进行筛查,以确定其中病人和携带者,并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询,使他们了解遗传规律。婚前最好到医院做血友病基因的检查,确定出生的后代是否有患血友病的可能。 对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断。应用PCR技术通过时早孕妇女羊水或绒毛的检测,能对疑有vWDⅡ型及Ⅰ型中的极严重病例进行准确的胎儿产前诊断。

对已经患病的患儿:

应自幼养成安静生活习惯,加强护理,以减少和避免外伤出血,避免外伤及肌内注射,避免使用阿司匹林、非类固醇类抗感染药物及其他影响血小板聚集的药物。如因患外科疾病需做手术治疗,应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。如是获得性的,要积极治疗原发病,具体的根据具体的疾病区别对待。

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检查解析

vWD部分患者可完全正常。同一患者在不同时期检验结果也可能不同,因此有必要重复检测。

1.血小板形态及计数正常。少数病人(2型vWD)可有血小板减少。

2. 白陶土部分凝血活酶时间轻度延长,凝血活酶生成不良。

3.出血时间(Ivy法)延长,轻型病人出血时间可以正常,需反复多次检查。

4.血浆中凝血因子检查 vWF∶Ag减低或正常,因子Ⅷ降低,部分2型vWD正常。用放射免疫电泳法及SDS聚丙乙酰凝胶电泳法可分析因子ⅧR∶Ag不同分子量的聚合物。

5.血小板功能检查 血小板黏附率降低或正常,vWF∶RcoF减低,2N型多正常。

6.血小板滞留(retention)试验采用Bowie法结果异常,而其他方法可以正常。

7.阿司匹林耐量试验阳性。即口服阿司匹林0.6g后2小时及4 小时测BT比服药前延长2分钟以上。

8.分型检查

(1)vWF交叉免疫电泳,除1型外,其他类型可出现异常免疫沉淀图形。

(2)瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应(RIPA)减低,重症者几乎不发生聚集。2B型增高。可作为本病轻型或亚临床型的一种诊断方法。

(3) 血浆中及血小板中vWF∶Ag多聚体分析:1型为多聚体分布正常,2A型为大和中等大小多聚体缺乏,2B型为大多聚体缺乏,但存在部分中等大小多聚体,2M和2N型为多聚体分析正常,3型多聚体缺如。

9. 根据临床选择必要的检查,如B超和X线检查等。

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并发症解析

过度出血可并发贫血;严重者可并发休克。

可并发关节软组织出血,关节出血可见关节肿胀,压痛,活动障碍。

偶有血尿、胃肠道出血,并发颅内出血而危及生命者。

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