1.主要症状

(1)呼吸困难劳力性呼吸困难并进行性加重、呼吸浅速可有鼻翼d‘动和辅助肌参与呼吸，但大多没有端坐呼吸。

(2)咳嗽、咳痰早期无咳嗽，后可有干咳或少量黏液痰，易有继发感染。出现黏液脓性痰或脓痰，偶见血痰。

(3)全身症状可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见，急性型可有发热。

2.常见体征

(1)呼吸困难和发绀。

(2)胸廓扩张和膈肌活动度降低。

(3)两肺中下部VelcroUp音，具有一定特征性。

(4)杵状指趾。

(5)终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。

IPF的病因尚不清楚。IPF可能的高危因素有：①吸烟：吸烟危险性与家族性和散发的IPF发病明显相关，特别是每年超过20包：②环境暴露：IPF与多种环境暴露有关，如暴露金属粉尘(铜锌合金、铅及钢)木尘(松树)，务农，石工，抛光，护发剂，接触家畜，植物及动物粉尘等;③微生物因素：虽然目前不能确定微生物感染与IPF发病的关系，但有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染，包括EB病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒，人类疱疹病毒等可能在IPF发病中起了一定的作用;④胃-食管反流：多数IPF患者有异常的胃食管反流，异常的胃食管反流导致反复微吸入是IPF高危因素之一，但多数IPF患者缺乏胃食管反流的临床症状，因此容易被忽略;⑤遗传因素：家族性IPF为常染色体显性遗传，占所有IPF患者比例<5%。家族性IPF可能存在易感基因。

有关IPF的发病机制曾经提出多种假说，如炎症假说、生长因子假说及上皮细胞/间质细胞假说等。虽然已经从细胞因子、细胞外基质、细胞信号传导等方面进行了很多基础研究，但以上假说均不能完全解释临床IPF的发病过程。比较流行的IPF发病机制假说是上皮细胞/间质细胞假说，该假说认为IPF的本质是源于肺泡上皮受损及损伤后的异常修复，肺泡炎可能是疾病的早期事件。反复及原因不明外源性或内源性的刺激导致肺泡上皮细胞的持续微损伤，损伤的肺泡上皮细胞不能通过再生正常修复;并释放多种促纤维化细胞因子，导致成纤维细胞的增殖失调，成纤维细胞(纤维母细胞)-肌成纤维细胞灶(肌纤维母细胞)形成，细胞外基质聚集，肺泡气体交换单位重建，最后形成肺纤维化。

总之，环境污染中的粉尘颗粒、环境化学物，自身免疫异常、病毒感染等可能致病因子，与肺内固有免疫细胞相互作用，引起炎症及免疫反应，损伤肺泡上皮细胞，释放多种细胞因子，成纤维细胞的增殖失调，细胞外基质聚集，导致肺组织结构重建，形成肺纤维化。

1. 临床表现：发病年龄多在中年及以上，男性多于女性。起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音或捻发音，超过半数可见杵状指(趾)。终末期出现紫绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全。

2. 胸部HRCT：胸部HRCT是诊断IPF的必要诊断手段。胸片对于疑似IPF患者的诊断价值明显地低于HRCT，不应该作为IPF的诊断依据。IPF的胸部HRCT以网格影和蜂窝肺为主要特征，经常伴有牵拉性支气管扩张[2]，其中蜂窝肺是诊断肯定UIP型重要的依据。少见磨玻璃影，且通常比网格影范围小。胸部HRCT典型的UIP分布特征是以双下肺和外带分布。合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，多提示为导致UIP型病变由其他疾病引起。微结节、气体陷闭、非蜂窝肺的囊腔影、广泛的磨玻璃影、实变，或沿支气管血管为著的分布特点，均提示其他的诊断。

3. 组织病理学检查：IPF的特征性组织病理学改变是普通型间质性肺炎，其主要病变为纤维化，病变的程度及分布不一致，低倍显微镜下观察，同时可见瘢痕纤维化区域伴有蜂窝肺改变，和病变较轻甚至正常肺组织区域[2]。这些组织病理改变通常以胸膜下和间隔旁肺实质为著。通常炎症较为轻微，可有少量淋巴细胞和浆细胞间质浸润，伴2型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞增生。纤维化区域主要由致密的胶原纤维组成，可见散在分布的成纤维细胞灶。蜂窝肺区域由囊性纤维化的气腔组成，通常衬附着细支气管上皮细胞，腔内有粘液和炎症细胞填充。肺纤维化区域和蜂窝肺病变区域中，肺脏间质可见平滑肌增生。

4. 诊断标准

(1)除外已知病因所致的间质性肺疾病，如职业接触、室内外环境暴露、结缔组织病和药物性肺损害等。(2)未行外科肺活检的患者，胸部HRCT表现为肯定UIP型。(3)行外科肺活检的患者，结合HRCT和外科肺活检符合特定的类型。

肺纤维化西医治疗

药物治疗

(1) 吡非尼酮：

截至目前，吡非尼酮是全球第一个获批治疗特发性肺纤维化的药物，是国际指南推荐等级最高的治疗IPF药物，也是我国唯一获得sFDA批准的用于IPF治疗的药物。吡非尼酮是2015年美国胸科学会/欧洲呼吸协会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中推荐等级最高(条件推荐)的两大药物之一，也是全球第一个获批用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗药物。在我国，目前已被sFDA批准的用于IPF治疗的药物仅有一个，即艾思瑞吡非尼酮胶囊。

吡非尼酮是一种多效性的吡啶类化合物，首次于1994年被Margolin等人证明具有抗纤维化特性，并于1999年被Raghu G等人证实对IPF患者具有一定治疗效果。随后，多项国际多中心临床试验结果显示，吡非尼酮可改善IPF患者肺功能、无进展生存期(PFS)和六分钟步行距离(6MWD)，一定程度上降低病死率。目前，关于吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的机制暂未完全阐明，但根据现有的研究，可将其抗纤维化机制归纳为以下三个方面：

1.抗纤维化 吡非尼酮能够抑制转化生长因子-β1(TGF-β1)基因的过度表达，减少TGF-β1的合成，减少血小板衍化生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)的生成，从而抑制成纤维细胞的增殖和胶原的合成，起到抗纤维化的作用。

2.抗炎 吡非尼酮还能抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1b和其他炎症因子的合成、释放受体传递，从而减轻炎症反应。

3.抗氧化 吡非尼酮还是一种强有力的羟自由基的清除剂。通过清除活性氧(ROS)抑制脂质过氧化物和减少组织正常结构的破坏，从而起到抗氧化作用。

艾思瑞吡非尼酮胶囊，是由北京康蒂尼药业有限公司自主研发，拥有多项国内及国际授权专利，于2011年9月获得sFDA颁发的原研1.1类新药证书，并于2014年2月正式上市销售，是我国第一个治疗肺纤维化的药物。国内艾思瑞的各项实验结果指标和国际试验公布的结果一致，服用艾思瑞治疗的患者肺纤维化多项指标改善，特别显著减少患者肺功能的动脉血氧饱和度和肺弥散量的下降。

非药物治疗

1. 氧疗：氧疗可以改善患者的缺氧情况。虽然没有直接证据证明氧疗可影响伴有低氧血症IPF患者的预后，但从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据显示，长程氧疗对患者预后有显著的改善作用。推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指证，静息状态低氧血症(PaO2<55 mmHg或SpO2<88%)的IPF患者应该接受长程氧疗。

2. 机械通气：IPF伴呼吸衰竭的患者大多数不采用气管插管机械通气治疗。医生应该权衡利弊，与患者及家属充分沟通。机械通气可能是极少数IPF患者与肺移植之间的过渡方式。无创正压通气可能改善部分IPF患者的缺氧，延长生存时间。对于预后不良的终末期肺纤维化患者，一般不主张气管插管机械通气治疗。

3. 肺康复：肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺病患者的一项全面干预治疗手段，旨在减轻症状，改善机体功能，稳定或延缓疾病发展，从而降低医疗费用。肺康复的内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)，营养支持，精神治疗和教育。肺康复已经用于呼吸功能障碍的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗，IPF患者肺康复治疗的研究虽然有限，但大多数IPF患者可以推荐接受肺康复治疗，IPF患者肺康复的适应证、肺康复处方，以及肺康复对患者肺脏病理生理、生活质量和预后的影响值得进一步研究。

4. 肺移植：不断发展的肺移植技术已经成为各种终末期肺疾病的主要治疗手段。IPF患者接受肺移植可以提高生存率，改善生活质量，5年生存率达50%-56%。国内已经有多家医疗机构开展肺移植，供体捐赠与资源共享网络的逐步健全，脏器移植准入制度的建立与完善，使IPF患者筛选和等待肺移植的登记随访成为可能。推荐符合肺移植适应证的IPF患者纳入等待名单，进行移植前评估。IPF接受肺移植的时机，以及单肺或双肺移植对IPF患者预后的影响，需要进一步研究。

肺纤维化中医治疗

(1)中医特色疗法(中药膏方、穴位贴膏)。

(2)中药饮片以及中成药。

食疗保健

一、多饮水：要鼓励肺纤维化患者多饮水，纠正或防止失水，具有非常重要的意义，伴有心衰的患者饮水要适量。因为重度肺纤维化患者因张口呼吸，饮食少、出汗多，常失水，痰液黏稠不易咯出，及时补充水分、增加液体摄入量。患者不能饮食时，可用静脉补液，促使黏稠痰液排出，有利于稀释痰液。 

二、.特发性肺纤维化患者应积极开展体育活动，加强体育锻炼，提高抗病能力，如做深呼吸、散步、练太极拳等。　

三、特发性肺纤维化患者的饮食要多供给优质蛋白，多食蔬菜水果，补充维生素。忌辛辣、煎炸、过咸等刺激性食物。忌烟酒。对某些已知会引起过敏、诱发哮喘的食物，应避免食用。

四、供给多种维生素、优质蛋白及碳水化合物饮食如：糙米、蛋类、荞麦面、玉米面、蔬菜和水果等，碳酸饮料除外。

五、重度肺纤维化的患者可给予半流食或软食：既可防止食物反流，又有利于消化吸收。可以减轻呼吸急迫所引起的咀嚼和吞咽困难。所以肺纤维化患者应根据自己的实际情况，避免由饮食不慎而导致咳、喘加重，又可以防止影响机体对多种营养物质的吸收。

六、禁忌烟酒、喝酒和过咸的食物：多数伴有气道高反应状态肺纤维化患者，通过过咸食物、烟和酒的刺激，会加重气喘、咳嗽等症状，容易引发支气管的反应。

1.由于本病的病程缓慢，医务人员应认真检查明确诊断。

2.要鼓励患者树立战胜疾病的信心，积极配合治疗，并坚持治疗。

3.加强体育锻炼，增强抗病能力，冬季应注意保暖。

4.注意调剂饮食增加营养；吸烟者必须戒烟。

1.影像学检查

(1)常规X线胸片摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X线上不能显示异常;随病变进展，X线表现出云雾状、隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃。进一步进展则见纤维化愈趋明显，从纤细的网织状到粗大网织状，或呈网织结节状。晚期更有大小不等的囊状改变，即蜂窝肺。肺容积缩小，膈肌上抬，叶间裂移位。

(2)CT对比分辨率优于X线，应用高分辨CT(HRCT)可进一步提高空间分辨率，对于IPF的诊断，特别是早期肺泡炎与纤维化鉴别及蜂窝肺的发现极有帮助。

(3)核素IPF常有肺泡毛细血管膜通透性增高。核素技术吸入99mTc-DTPA气溶胶测定肺上皮通透性(LEP)可见T1/2缩短，有助于早期发现和诊断间质性肺病，对于IPF并无特异性。

2.肺功能检查

IPF的典型肺功能改变包括限制型通气损害、肺容量缩小、肺顺应性降低和弥散量降低。严重者出现PaO2下降和PA-aO2增宽。肺功能检查与影像学技术有助于早期诊断，特别是运动试验在影像学异常出现前即有弥散量降低和低氧血症。肺功能检查可作动态观察，对病情估价很有帮助，用于考核疗效可能也是有用的。同样，IPF的肺功能异常没有特异性，无鉴别诊断价值。

3.支气管肺泡灌洗

支气管肺泡灌洗回收液细胞总数增高，而中性粒细胞比例增加是IPF比较典型的改变，对诊断有帮助。目前仍主要用于研究。4.肺活检IPF早、中期的组织学改变有一定特点，而间质性肺病病因多包括许多有明确病因可寻者，因此肺活检对于本病确诊和活动性评价十分有意义。首选应用纤支镜作TBLB，但标本小，诊断有时尚有困难。必要时宜胸腔镜或开胸肺活检。

并发症：

可有继发性感染肺原性心脏病、自发性气胸，最终发生肺纤维化导致心肺功能衰竭。

合并症

IPF是慢性、持续、发展的病程过程，但疾病进展表现为明显的异质性，个体的自然病程差异相当大。
0PF的合并症如急性加重、肺动脉高压、肺气肿、肺癌等，明显影响
.PF疾病的发展病程及预后。

(一)急性加重

以往认为IPF的自然病程是一个逐步可预见的肺功能缓慢下降过程，现逐步认识到 IPF病情多变，相当比例的患者可在相对稳定期间突然出现不可预测的急剧加重，导致呼吸衰竭甚至死亡。早在1993年日本学者Kondoh等首先提出了IPF急性加重(acute exacerbations of IPF)的概念，但一直未引起西方学者注意，直到近年来IPF急性加重才引起临床医师和研究者的关注。Collrd等众多专家对既往发表的相关文献进行广泛复习，发表了IPF急性加重专家工作报告，标志着多数IPF临床医师和研究者对IPF急性加重的认同。

IPF患者出现急剧、原因不明的临床明显恶化，称为IPF急性加重。急性加重的发生率为4.8%～19%。其病因和发病机制未明。肺组织活检发现其主要组织病理学特点是，在UIP的基础上出现弥漫性肺泡损伤。急性加重时主要的临床表现为呼吸困难呈急性或亚急性加重。胸部影像学在原有病变的基础出现新的磨玻璃影和(或)实变影。急性加重患者的HRCT表现分为以下3型：周围型、多灶型及弥漫型。如果磨玻璃影沿肺外周分布(周围型)，肺损伤程度往往较轻，对激素治疗效果好，预后较好。相反，如果病变呈多灶性或弥漫性分布提示预后不良。

多数相关研究中，急性加重诊断标准为：①既往或现诊断为IPF(ATS/ERS标准)：②近30天内出现无其他原因可解释的呼吸困难恶化或新出现的呼吸困难;③低氧血症，PaO2 /Fi0 2< 225 mm Hg，或PaO2与基础值比较下降10mm Hg;④胸部影像学为两侧网状影或蜂窝影等典型的UIP型HRCT表现基础上，出现新的磨玻璃影和(或)实变影;⑤排除左心功能不全、肺栓塞和其他原因急性肺损伤。

急性加重可以改变IPF患者疾病进程，降低患者的生存时间，增加患者的死亡率。急性加重的IPF患者，即使大剂量糖皮质激素治疗，死亡率仍高达78%～86%。临床医师和研究者已经充分认识到急性加重的重要性，减少和预防急性加重的发生也成为IPF临床试验的治疗终点指标之一。

(二)肺动脉高压

以往对结缔组织病相关性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)对预后的影响，有很好的认识。新近的研究发现PAH是影响间质性肺疾病患者预后，尤其是影响IPF患者预后及死亡率重要因素之一。两项大样本研究证实，在静息状态下，采用右心导管技术测定压力，发现33%～50%的肺移植术前患者有PAH。有55%的IPF患者在静息状态时就有PAH(采用右心导管技术测定的PA平均压>20mmHg);运动时则有80%的IPF患者出现PAH(肺动脉平均压大于30mmHg)。在一氧化碳弥散率(DLCO%)<30较DLCO%>=30时，PAH的发生率增高2倍。

IPF合并PAH与患者的不良预后相关。早期发现PAH并予以及时地干预，对IPF患者的预后改善和生存质量的提高有着重要的影响，因此，应对IPF患者的PAH进行关注，PAH治疗也是今后
.PF干预治疗研究的一个重要方面。

(三)IPF和肺气肿

IPF和肺气肿同时存在现象及其临床意义，近年来引起了临床医师和研究者的重视。Wiggins等在1990年首先报道8例肺纤维化和肺气肿(CPFE)同时存在病倒，有限的外科性肺活检和尸体解剖病理证实，CPFE患者肺上叶病理表现为肺大疱，而肺下叶病理主要表现为普通型间质性肺炎。其后，Grubstein等和Cotlin等在2005年分别报道了8例和61例CPFE患者，对其临床和影像学生理学特点进行了描述。Cotlin等认为CPFE是独立的疾病实体。亦有学者认为或许CPFE是IPF另一种临床表型或称为CPFE综合征。

CPFE的患者常有吸烟史，严重的呼吸困难;胸部HRCT主要特点为肺上叶间隔旁肺气肿或小叶中央型肺气肿，双下肺表现为弥漫性胸膜下分布的网状影、牵拉性支气管和细支气管扩张及蜂窝影。同时存在的肺气肿对患者肺生理功能表现有一定的影响，CPFE患者的用力肺活量减少不明显，肺总容量正常或轻度的减少，但有严重的弥散功能障碍、活动后明显的低氧血症等。CPFE患者的PAH发生率明显高于
.PF不伴肺气肿的患者。CPFE预后明显差于不伴肺气肿的IPF患者，其预后不仅仅受肺气肿的影响，其预后决定因素与CPFE严重的PAH有关。

(四)IPF和肺癌

结节影及肿块影是IPF少见表现，当IPF患者HRCT见结节影或肿块影，需要注意排除肺部肿瘤。