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情感性心境障碍

又称情感障碍(affective disorders)和心境障碍(mood disorders),既往称为情感性精神病(affective psychoses)。它是一组以情感显著而持续地高涨或低落为主要临床特征的精神障碍,常伴有相应的思维和行为改变,情感障碍的表现具有很大的变异,较轻的可以是对某种负性生活事件的反应,重的则可成为一种严重的复发性甚至慢性致残性障碍,病情重者可出现幻觉,妄想等精神病性症状。常反复发作,多数可缓解,少数残留症状或转为慢性。这类精神障碍首次发病年龄多在16~30岁之间。临床上可分为抑郁发作,躁狂发作、双相障碍和持续性心境障碍4个类型。

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症状解析

情感障碍的基本症状是心境改变,通常表现为抑郁发作和躁狂发作两种完全相反的临床状态,而抑郁发作和躁狂发作的状态学诊断也就构成了作出情感障碍分类学诊断的主要依据,因此,了解这两种情感的极度异常状态的特点并能够加以识别具有重要意义。

1.抑郁发作:既往曾将抑郁发作(depressive episode)的表现概括地称为“三低”,即情感低落,思维缓慢和语言动作减少,迟缓,意志消沉,这3种症状是典型的重度抑郁症的症状,不一定出现在所有的抑郁症病人,甚至并非出现于多数抑郁发作中,抑郁发作的表现可分为核心症状,心理症状群与躯体症状群3个方面。

(1)核心症状:抑郁的核心症状包括心境或情绪低落,兴趣缺乏以及乐趣丧失,这是抑郁的关键症状,诊断抑郁状态时至少应包括此3种症状中的1个。

①情绪低落:病人体验到情绪低,悲伤,情绪的基调是低沉,灰暗的,病人常常诉说自己心情不好,高兴不起来,抑郁症病人常常可以将自己在抑郁状态下所体验的悲观,悲伤情绪与丧亲所致的悲哀相区别,这就是在抑郁症诊断中常提到的“抑郁的特殊性质”,它是区别“内源性”和“反应性”抑郁的症状之一,在抑郁发作的基础上病人会感到绝望,无助与无用,绝望(hopelessness):对前途感到失望,认为自己无出路,此症状与自杀观念密切相关,在临床上应注意鉴别,无助(helplessness):是与绝望密切相关的症状,对自己的现状缺乏改变的信心和决心,常见的叙述是感到自己的现状如疾病状态无法好转,对治疗失去信心,无用(worthlessness):认为自己生活毫无价值,充满了失败,一无是处,认为自己对别人带来的只有麻烦,不会对任何人有用,认为别人也不会在乎自己。

②兴趣缺乏:是指病人对各种以前喜爱的活动缺乏兴趣,如文娱,体育活动,业余爱好等,典型者对任何事物无论好坏都缺乏兴趣,离群索居,不愿见人。

③乐趣丧失:是指病人无法从生活中体验到乐趣,或日快感缺失(anhedonia)。

以上3主征是相互联系的,可以在一个病人身上同时出现,互为因果,但也有不少病人只以其中某一两种突出,有的病人不认为自己情绪不好,但却对周围事物不感兴趣,有些抑郁症患者有时可以在百无聊赖的情况下参加一些活动,主要是由自己单独参与的活动,如看书,看电影,电视,从事体育活动等,因此表面看来病人的兴趣仍存在,但进一步询问可以发现病人无法在这些活动中获得乐趣,从事这些活动主要目的是为了消磨时间,或希望能从悲观失望中摆脱出来。

(2)心理症状群:抑郁发作包含许多心理学症状,可分为心理学伴随症状(焦虑,自责自罪,精神病性症状,认知症状以及自杀观念和行为,自知力等)和精神运动性症状(精神运动性兴奋与精神运动性激越等)。

①焦虑:焦虑与抑郁常常伴发,而且经常成为抑郁症的主要症状之一,主观的焦虑症状可以伴发一些躯体症状,如胸闷,心跳加快,尿频,出汗等,躯体症状可以掩盖主观的焦虑体验而成为临床主诉。

②自责自罪:病人对自己既往的一些轻微过失或错误痛加责备,认为自己的一些作为让别人感到失望,认为自己患病给家庭,社会带来巨大的负担,严重时病人会对自己的过失无限制的“上纲上线”,达到妄想程度。

③精神病性症状:主要是妄想或幻觉,内容与抑郁状态和谐的称为与心境相和谐的(mood-congruent)妄想,如罪恶妄想,无价值妄想,躯体疾病或灾难妄想,嘲弄性或谴责性的听幻觉等;而内容与抑郁状态不和谐的称为与心境不和谐的(mood-incongruent)妄想,如被害或自我援引妄想,没有情感色彩的幻听等,这些妄想一般不具有精神分裂症妄想的特征,如原发性,荒谬性等。

④认知症状:抑郁症伴发的认知症状主要是注意力和记忆力的下降,这类症状属于可逆性,随治疗的有效而缓解,认知扭曲也是重要特征之一,如对各种事物均作出悲观的解释,将周围一切都看成灰色的。

⑤自杀观念和行为:抑郁症患者半数左右会出现自杀观念,轻者常常会想到与死亡有关的内容,或感到活着没意思,没劲;再重会有生不如死,希望毫无痛苦的死去;之后则会主动寻找自杀的方法,并反复寻求自杀,抑郁症病人最终会有10%~15%死于自杀,偶尔病人会出现所谓“扩大性自杀”,病人可在杀死数人后再自杀,导致极严重的后果,因此它绝非一种可治可不治的“良性”疾病,积极的治疗干预是十分必要的。

⑥精神运动性迟滞或激越(psychomotor retardation,psychomotor agitation) 多见于所谓“内源性抑郁”病人,精神运动性迟滞病人在心理上表现为思维发动的迟缓和思流的缓慢,病人将之表述为“脑子像是没有上润滑油”,同时会伴有注意力和记忆力的下降,在行为上表现为运动迟缓,工作效率下降,严重者可以达到木僵的程度,激越病人则与之相反,脑中反复思考一些没有目的的事情,思维内容无条理,大脑持续处于紧张状态,但由于无法集中注意来思考一个中心议题,因此思维效率下降,无法进行创造性思考,在行为上则表现为烦躁不安,紧张激越,有时不能控制自己的动作,但又不知道自己因何烦躁。

⑦自知力:相当一部分抑郁症病人自知力完整,主动求治,存在明显自杀倾向者自知力可能有所扭曲甚至缺乏对自己当前状态的清醒认识,甚至完全失去求治愿望,伴有精神病性症状者自知力不完整甚至完全丧失自知力的比例增高,双相障碍抑郁发作患者自知力保持完整的程度不如单相抑郁症患者。

(3)躯体症状群:睡眠紊乱,食欲紊乱,性功能减退,精力丧失,非特异性躯体症状如疼痛,周身不适,自主神经功能紊乱等。

①睡眠紊乱:是抑郁状态最常伴随的症状之一,也是不少病人的主诉,表现为早段失眠,中段失眠,末段失眠,睡眠感缺失等,其中以早段失眠最为多见,而以末段失眠(早醒)最具有特征性,与这些典型表现不同的是,在不典型抑郁症病人可以出现贪睡的情况。

②食欲紊乱:主要表现为食欲下降和体重减轻,食欲减退的发生率为70%左右,轻者表现为食不甘味,但进食量不一定出现明显减少,此时病人体重改变在一段时间内可能不明显;重者则完全丧失进食的欲望,体重明显下降,甚至导致营养不良,不典型抑郁症病人则可见有食欲亢进和体重增加。

③性功能减退:可以是性欲的减退乃至完全丧失,有些病人勉强维持有性行为,但无法从中体验到乐趣。

④精力丧失:表现为无精打采,疲乏无力,懒惰,不愿见人,有时与精神运动性迟滞相伴随。

⑤晨重夜轻:有的病人情感低落有晨重夜轻的特点,即情绪在晨间加重,病人清晨一睁眼,就在为新的一天担忧,不能自拔,在下午和晚间则有所减轻,此症状是“内源性抑郁症”的典型表现之一,有些心因性抑郁患者的症状则可能在下午或晚间加重,与之恰恰相反。

⑥非特异性躯体症状:抑郁症病人有时以此类症状作为主诉,因而长期在综合医院门诊游荡,与疑病症不同的是这类病人只是诉说这类症状,希望得到相应的治疗,但并未因此而产生牢固的疑病联想,认为自己得了不治之症,当然,抑郁症伴发疑病症状并不少见,这类非特异性症状包括头痛或全身疼痛,周身不适,胃肠道功能紊乱,心慌气短乃至胸前区痛,尿频,尿意等,常在综合医院被诊为各种自主神经功能紊乱。

2.躁狂发作:躁狂发作(manic episode)病人一般存在所谓“三高”症状,即情感高涨,思维奔逸和意志行为增强。

(1)情感高涨或易激惹,这是躁狂状态的主要原发症状,常表现为轻松,愉快,热情,乐观,洋洋自得,兴高采烈,无忧无虑,这种情感反应生动鲜明,与内心体验和周围环境协调一致,具有一定的感染力,症状轻时可能不被视为异常,但了解他(她)的人则可以看出这种表现的异常性,有的病人也可以以易激惹的情绪为主,因细小琐事而大发雷霆,尤其当有人指责他的狂妄自大或不切实际的想法时,表现为听不得一点反对意见,严重者可出现破坏或攻击行为,病人常常在患病早期表现为愉快而在后期则转换为易激惹,个别病人也可出现短暂的情感抑郁或焦虑。

(2)思维奔逸:是指思维联想速度的加快,病人言语增多,口若悬河,高谈阔论,滔滔不绝,感到自己说话的速度远远跟不上思维速度,有时可出现音韵联想,即音联或意联,可出现注意力不集中,常随境转移,如“敲木鱼,哚,哚,哚,多发财,财气冲天,才华出众……”,在心境高涨的基础上可以表现自负,言谈多是对自己评价过高,出现自我感觉良好,言辞夸大,说话漫无边际,认为自己聪明异常,才华出众,能力无比,出身名门,权位显赫,腰缠万贯,神通广大等,并可达到妄想的程度,有时可在夸大基础上产生被害体验或妄想,但其内容一般并不荒谬,持续时间也较短暂,幻觉较少见。

(3)意志行为增强:即协调性精神运动性兴奋,其内心体验与行为,行为反应与外在环境均较为统一,与精神运动性迟滞恰恰相反,病人活动增多,忙碌不停,喜交往,爱凑热闹,主动与人交往,与人一见如故,好开玩笑或搞恶作剧,好管闲事,好抱不平,但做事虎头蛇尾,一事无成,尽管自己感觉什么都能干成,脑子灵光至极,但由于不能专心于某一事物之上,因而成事不足甚至败事有余,办事缺乏深思熟虑,有时到处惹事,兴趣广泛但无定性,乐于助人但往往有始无终,行为轻率不顾后果,如有时狂购乱买,处事鲁莽欠深思熟虑,行为具有冒险性。

(4)伴随症状:躁狂发作病人由于活动增多,常伴有睡眠需要减少,终日奔波而不知疲倦,由于体力消耗过多,饮食可明显增加,有的病人饮食无节,暴食或贪食,有时因无法正常饮水,进食和睡眠而消瘦明显,甚至可衰竭而死亡,尤其是老年或体弱病人,轻躁狂症病人仪表常浓妆艳抹,尤喜色彩鲜明的服饰,病人性欲亢进,偶可出现兴之所至的性行为,有时则可在不适当的场合出现与人过分亲热,拥抱,接吻而不顾别人的感受,躁狂病人可能保持一定自知力,而躁狂病人一般自知力不全。

(5)躁狂发作的几种形式:典型的躁狂发作以情感高涨,愉快感为主要症状,是与抑郁症恰恰相反并具有所谓“三高”症的临床状态,而在某些躁狂状态的变型中情绪已变得不愉快,而是以易激惹为主,谵妄性躁狂是躁狂状态的一种极端形式,病人在一段时间躁狂发作后由于过度耗竭而导致意识障碍,混合性发作是在躁狂发作的同时伴有抑郁症状,躁狂和抑郁两类症状可以同时出现,也可以在一段时期内交替出现,ICD-10中所描述的混合性发作的标准为:

①发作以轻躁狂,躁狂和抑郁症状的混合或迅速交替(即在数小时内)为特点。

②在至少2周发作期内,躁狂和抑郁两种症状在多数时间都必须突出。

③既往无轻躁狂,抑郁或混合的发作。

3.伴精神病性症状的躁狂发作和抑郁发作:伴精神病性症状的躁狂是一种严重的躁狂症亚型,自我评价过高,夸大可达到妄想程度,易激惹,以及多疑可发展成被害妄想,严重而持久的兴奋可引发攻击或暴力行为,对饮食及个人卫生的忽视可造成脱水和自我忽视的危险状态,同样,伴精神病性症状的抑郁是一种严重的抑郁症亚型,自我评价过低和自责自罪可达到妄想程度,以及多疑可发展成被害妄想,对饮食及个人卫生的忽视可造成脱水和自我忽视的危险状态,抑郁发作的临床表现可有明显的个体差异。

在青少年病人中,非典型的表现尤为常见,在某些病例中,心境的改变也可能被易激惹,酗酒,戏剧性行为,或原有的恐惧,强迫症状,或疑病观念所掩盖,尽管如此,某些症状对诊断抑郁发作具有重要意义,例如对平素令人能体验到乐趣的个人爱好,丧失兴趣和愉快感;对通常令人愉快的环境,缺乏情感反应;较平时早醒2h或更多;早晨抑郁加重;肯定的精神运动性迟滞或激越;食欲明显下降;体重降低,比1个月前减少5%或更多;性欲明显降低等,均应高度注意。

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病因解析

(一)发病原因

早在希波克拉底时代,即有躁狂症和抑郁症这两个术语,Kahlbaum(1882)首先提出躁狂和抑郁是同一疾病的两个阶段,不是两个独立疾病,1896年,克雷丕林明确把两者划为一个疾病分类单元,命名为躁狂抑郁性精神病,这个名称一直沿用到现在,长期以来,人们对心境障碍(情感性精神病)的病因作了很多探索:希波克拉底根据4种体液学说认为,抑郁症为黑胆汁分泌过多;Kretchmer提出气质-体型-疾病相关学说,认为本病多见于某些好交际,开朗,好动,兴趣广泛,容易过于喜悦或过于忧郁的人,也多见于矮胖体型的人,而这种气质和体型是构成本病的基础;巴甫洛夫认为躁狂症则多见于强而不均衡神经类型的人,因为这种人抑制过程弱,而兴奋过程占优势,在某些不良的机体条件下,可能发生躁狂抑郁性精神病。

随着科技的进步,人们对心境障碍的病因有了深入,科学的认识,尤其是近20年来,世界各国科学家围绕生物学因素(包括遗传因素,素质因素,躯体因素,生理,病理,生化等方面)和心理社会因素等方面对心境障碍的病因学进行了大量的研究,积累了大量宝贵资料,具体在发病机制中阐述。

(二)发病机制

1.生物化学:

(1)生物胺:生物胺与情感障碍的关系是迄今为止研究最多,了解较深的领域之一,不少研究报道情感障碍患者存在生物胺水平或生物胺神经通路功能和结构的异常,其中去甲肾上腺素(NE)和五羟色胺(5-HT)被认为相关性最大,表2列举了抑郁症患者的神经递质及其代谢产物的变化

另外,活体试验中发现,几乎所有的抗抑郁药以及有效的躯体治疗(如电抽搐治疗)在长期应用时,都会降低突触后膜肾上腺素能和5-HT2受体敏感性,表3列举了这方面的研究成果,这种长期治疗所带来的变化与抗抑郁药的起效时间恰恰相符。

①情感障碍的单胺学说:对情感障碍进行生物化学研究始于抗抑郁药的出现,最初发现的两类抗抑郁药,单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环抗抑郁药(TCAs),均作用于单胺在突触部位的清除过程,MAOI抑制单胺(NE,5-HT,DA以及肾上腺素)氧化酶;而TCAs则阻断单胺的另一主要清除途径,再摄取,Schildkraut JJ(1965),Bunney WE & DavisJM(1965)首先提出情感障碍发病的儿茶酚胺学说,认为,“某些抑郁症的发生与儿茶酚胺,尤其是NE在重要脑区的绝对或相对缺乏有关,而躁狂则与儿茶酚胺过多有关”,Van Praag HM等(1970)发现抑郁症病人脑脊液5-HIAA含量低下,因此Coppen A等(1972)提出5-HT功能异常与情绪低落以及自杀行为等存在关联,Prange A等根据有关NE和5-HT系统的研究提出了综合这两种递质系统的学说,认为5-HT系统的低下为NE功能改变所致的情感障碍提供了基础,在5-HT功能低下的基础上,NE功能低下出现抑郁,而NE功能亢进则表现为躁狂。

②对单胺类神经递质的研究:情感障碍患者脑脊液中儿茶酚胺代谢产物水平的变化可为这一学说提供较为直接的证据,但迄今为止的研究发现抑郁症患者CSF中NE代谢产物MHPG含量变化无一定规律,而对于5-HT代谢产物5-HIAA的CSF含量的研究结果较一致,存在明显自杀倾向的患者中此现象尤为突出,由于外周体液包括血液,尿液中单胺类代谢产物的来源不仅限于中枢神经系统。

③对NE受体功能的探讨:β-受体功能的下调(down-regulation)与临床抗抑郁作用之间的关系,是目前抗抑郁药作用机制研究中一致性最高,最为公认的发现,这种关系存在于几乎所有的抗抑郁治疗,而且与临床抗抑郁效果的产生具有明显的时间上的一致性,另有资料显示,突触前β2-受体对NE的释放形成负反馈调节,因此,阻断β2-受体可以增强NE系统功能,由于,突触前β2-受体也存在于5-HT神经元中,因而阻断突触前β2-受体的药物,实际上同时作用于NE和5-HT两种神经递质系统。

④对5-HT受体功能的探讨:5-HT系统与情感障碍发生之间的关系:用利舍平使5-HT耗竭可以促发抑郁症;具有自杀倾向的抑郁症患者脑脊液中5-HIAA含量下降,血小板对5-HT的摄取功能也下降,选择性5-HT 再摄取抑制剂(SSRIs)主要作用于5-HT的再摄取,也有些新型抗抑郁药物主要与不同亚型的5-HT受体结合,如奈法唑酮(nefazodone)是5-HT2受体拮抗剂,而ipsapirone是5-HT1A受体激动剂,长期采用这类药物治疗均会导致突触后膜5-HT2受体数目下降和5-HT再摄取功能下降,这可能与药物抗抑郁作用关系更为直接。

研究者们试图采用生物学标志将抑郁症区分为NE型和5-HT型,认为可以采用主要作用于去甲基肾上腺素(NE)系统(如马普替林,去甲替林,去甲丙米嗪等)或5-HT系统(如SSRIs)的药物分别进行治疗以提高疗效,但最近的研究发现中枢NE与5-HT系统之间存在着密切的交互作用,主要作用于一种神经递质系统的药物可以由于这种交互作用继发地影响到另一个乃至多个递质系统的功能,如上述β2-受体对5-HT系统的调节作用,因此,采用这种生物学特性对抑郁症进行分型尚为时过早。

⑤多巴胺(DA)学说:有关抑郁症的生物化学研究,主要集中在NE和5-HT两种神经递质系统,但也有研究认为DA在情感障碍发病中也有重要作用,有研究发现,降低DA水平的药物如利舍平或疾病如帕金森病可导致抑郁,而提高DA功能的药物如L-多巴,溴隐亭,酪氨酸,苯丙胺和丁胺苯丙酮(bupropion)可缓解抑郁症状,因此,最近有人提出抑郁症发病与DA相关联的学说,一种认为抑郁症病人存在中脑边缘系统DA功能失调,另一种认为抑郁症病人可能存在多巴胺D1受体功能低下。

(2)氨基酸,肽类:γ-氨基丁酸(GABA)以及神经活性肽类如血管加压素(vasopressin)和内源性阿片样物质,在情感障碍发病中也有一定作用,对GABA受体与情感障碍发病之关系的推想,主要来自一些治疗躁狂症或双相情感障碍有效的抗癫痫药物的应用,如丙戊酸钠,卡马西平等,有研究显示抑郁症病人脑脊液和血浆中GABA含量下降,而三环抗抑郁药,MAOI,SSRIS以及ECT均可提高GABAβ受体数目,中枢谷氨酸系统中主要的兴奋性氨基酸与GABA功能具有相互制约作用,谷氨酸的受体可以分两大类,一类与离子通道相耦联,可能与癫痫的发病有一定关系,另一类与G蛋白耦联,为代谢性谷氨酸受体(mGluR),代谢型谷氨酸受体分为5个亚型,其中mGluR2与抑郁症的发病可能具有一定关联,而mGluR2受体抗剂可能成为新一代有希望的抗抑郁药物。

(3)第二信使系统:Rolipram是磷酸二酯酶的选择性抑制剂,在临床试验中显示有抗抑郁作用,据此认为cAMP第二信使系统功能的高低与情感障碍的发病有关,抑郁症病人存在cAMP功能的低下,当磷酸二酯酶被抑制后,cAMP灭活过程受阻,使其功能增强,进而起到抗抑郁作用。

与G蛋白耦联的第二信使除cAMP外,还有磷酸肌醇(IP)系统,受体与兴奋性配基结合后激活兴奋性G蛋白(Gi),Gi激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PLC),后者作用于细胞膜磷脂双层内侧的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2),生成甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3),IP3释放内织网中贮存的Ca2 ,而Ca2 与DAG共同作用,激活蛋白激酶C(PKC),PKC可激活许多胞质蛋白酶,进而引发各种生物学过程,包括基因转录过程,IP3在功能完成后需要由肌醇一磷酸酶水解,重新释放出自由肌醇,再与DAG合成为IP,完成整个循环,而Li 离子是肌醇一磷酸酶的抑制剂,治疗浓度的Li 由于抑制了肌醇一磷酸酶,阻断了磷酸肌醇循环,导致IP第二信使功能改变,进而达到治疗躁狂发作的目的,因而,有学者推测,情感障碍的发病可能与IP第二信使功能异常有关。

2.神经内分泌:下丘脑是神经内分泌功能调节中枢,而下丘脑本身也受到来自不同神经递质系统的调节,如单胺类神经递质,因此,情感障碍患者所出现的神经内分泌功能异常,可能主要地反映了单胺类神经递质系统功能的异常,就如传统抗精神病药物,能阻断结节-漏斗多巴胺的功能,致使患者的催乳素水平升高一样,理论上讲,某种特定的神经内分泌功能改变,有可能是情感障碍的病因,更可能是基础脑功能异常的一种表现。

(1)下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴:

①可的松浓度:

A.可的松分泌的调节过程如下:

a.室旁核神经元分泌出促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)。

b.CRH通过垂体门脉系统运输到垂体后叶,刺激垂体后叶释放促肾上腺皮质激素(ACTH) 。

c.ACTH通过体循环到达肾上腺,刺激肾上腺皮质释放糖皮质激素可的松。

d.可的松通过快调节机制(对可的松浓度的升高速度敏感)作用于海马的可的松受体,减少ACTH的释放。

e.可的松还通过慢调节机制(对可的松稳态浓度敏感)作用于垂体和肾上腺的受体减少ACTH的释放并阻断其兴奋作用。

B.在抑郁症病人中可以发现的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常包括:

a.高可的松血症,昼夜分泌节律改变,即不出现见之于正常人的出现于夜半时分的谷底。

b.地塞米松脱抑制,约出现于半数的抑郁症病人。

c.肾上腺体积增大。

d.ACTH所引起的糖皮质激素分泌增强。

e.脑脊液中CRH水平升高。

f.ACTH分泌对外源性CRH反应迟钝,一般的讲,抑郁程度越重,年龄越大,HPA轴异常就越明显。

最近研究发现,抑郁症患者ACTH基础水平升高,其24h分泌节律也出现异常,而垂体体积也有增大,Young等(1997)采用metyrapone阻断肾上腺分泌可的松,研究外源性CRH对ACTH分泌的影响,作者发现,尽管在抑郁病人CRH刺激所致的ACTH分泌出现迟钝反应,但当给予阻断可的松分泌的药物后可以使该反应恢复,这说明抑郁病人所出现的ACTH分泌迟钝是由于可的松水平升高所致。

Raadsher等(1995)对抑郁症自杀患者的尸体解剖研究发现,这些病人下丘脑室旁核含有CRH的神经元数量以及CRH的mRNA含量均升高,提示抑郁症病人垂体-肾上腺功能的异常与下丘脑CRH分泌增强有关,而ACTH分泌的反应迟钝可能是由于长期的CRH功能亢进,导致了垂体CRH受体功能下调,同时,可的松浓度的升高也对ACTH的分泌形成负反馈调节。

最近研究发现,CRH不但作为一种内分泌激素影响垂体后叶释放ACTH,而且还作为一种神经递质在不同脑区产物生物学作用,更为重要的是,下丘脑中的CRH受体,即调节ACTH释放的神经通路,与其他脑区中的CRH受体的调节机制不同,因此,除了促进ACTH的释放外,CRH在整合伴发于应激,焦虑和抑郁时的激素,行为和自主神经功能的过程中有重要作用。

在抑郁症病人同时还发现有外周皮质激素受体功能的改变,皮质激素细胞内受体有两种类型,Ⅰ型受体又称为盐皮质激素受体,对血中可的松具有高亲和力,与昼夜节律的保持有关,Ⅱ型受体又称为糖皮质激素受体,对可的松亲和力低,与可的松水平升高时所形成的负反馈调节作用有关,也与地塞米松的作用有关,抑郁发作时会出现皮质激素受体功能的改变,削弱糖皮质激素的作用,因此切断了HPA轴的负反馈调节功能,导致HPA轴功能持久的处于活动状态,受体功能的改变也可以解释为什么抑郁症病人不出现见之于肾上腺皮质功能亢进病人的躯体体征。

尽管针对直接糖皮质激素受体数目进行的研究未得到一致的结论,但针对受体功能的研究结果却较为一致地发现,抑郁症病人细胞上的糖皮质激素受体功能低于正常人,糖皮质激素对效应器官的抑制作用低于正常人,这种差异在地塞米松抑制试验阳性的受试者更为突出,在研究中让病人与正常人同时服用地塞米松,或将细胞在体外与地塞米松或可的松一道孵育,加入促细胞分裂剂后,取自抑郁症病人的淋巴细胞增殖不像正常细胞那样受到抑制,自然杀伤细胞活动也不受抑制,这一现象在抑郁好转后即会消失,Holsboer和Barden(1996)发现,采用数种抗抑郁药物或ECT处理动物可增强糖皮质激素的负反馈调节作用,使糖皮质激素的基础值以及应激后增加值下降,同时提高重要脑区中糖皮质激素受体结合率及其mRNA含量,更为有意义的是,这种变化也要在用药2~3周后出现,与抗抑郁效果的出现时间相符,体外试验中也发现,抗抑郁药物可以增加糖皮质激素受体数目或增强其功能。

下丘脑以外的CRH系统功能与下丘脑CRH功能不一,其调节方式也不同,抑郁症病人脑脊液中CRH水平的升高可能主要地反映了下丘脑以外的CRH系统功能状态,抑郁症自杀病人尸检发现有额叶皮质CRH受体的减少,这说明抑郁症可能存在下丘脑以外CRH突触前释放增高和突触后受体功能的下调,给动物进行CRH脑室内或特定脑区注射可导致出现焦虑抑郁样行为,这种行为可以采用CRH受体拮抗剂来抵消,这些资料均提示,脑内CRH的增高可能是抑郁,焦虑症状乃至抑郁症,焦虑症发生的基础。

②地塞米松抑制试验(DST):地塞米松是人工合成的可的松类似物,其效价远高于可的松,给正常人口服地塞米松可以抑制可的松的分泌,不少研究发现,大约50%的抑郁症病人口服地塞米松后可的松的分泌未被抑制,即地塞米松抑制试验阳性,标准试验中于晚11时取血测定基础可的松浓度,并让病人口服地塞米松1mg,于第2天16时(17h后)和23时(24h后)再取血测定可的松浓度,如可的松浓度高于5μg%是谓DST阳性,既往曾采用DST试验作为抑郁症的辅助诊断指标,周东丰等报道双相情感障碍DST阳性率为52%,更年期抑郁症阳性率为67%。

尽管正常人DST阳性率较低,但其他精神障碍病人DST也有较高的阳性率,使得DST作为诊断指标的价值下降,最近的研究提示,DST在评价病人是否复发,指导维持治疗用药方面具有一定的价值,如果抑郁症病人在治疗后抑郁状态好转,同时DST转阴,其复发的可能性较小;反之,如果抑郁好转但DST持续阳性,其复发的几率较大,需要长期的维持用药。

由于地塞米松只作用于垂体的可的松受体,因此不能用于评价其他部位可的松受体功能的改变,因此,最近的研究中采用可的松代替地塞米松进行此种抑制试验,发现抑郁症病人的可的松快速负反馈调节通路存在缺陷。

(2)下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴:HPT轴的功能特点与HPA轴类似,下丘脑分泌的甲状腺刺激素释放激素(TRH)经垂体门脉系统到达垂体后叶,刺激含有甲状腺刺激素(TSH)的内分泌细胞释放TSH,TSH经体循环到达甲状腺,导致甲状腺素(T4)和3,5,3-三碘甲状腺原胺酸(T3)的释放,T4在甲状腺之外也可被转化为T3,而T4和T3对TRH和TSH的释放又形成负反馈调节,达到生理平衡。

甲状腺功能与情绪的关系在临床上被认识较早,甲状腺功能的亢进会伴发一系列的情绪症状,如焦虑,抑郁,激动,疲劳,情绪不稳等,而甲状腺功能低下的临床表现在不少方面可与抑郁症相混淆,如运动性迟滞,疲劳,性功能减退,抑郁情绪以及自杀倾向等,甲低所伴发的睡眠过多和体重增加有可能使医生将之误诊为不典型抑郁症。

如果不针对甲状腺的原发病进行有效的治疗,单单采用抗抑郁药物治疗其伴发的情绪症状效果不佳,另一方面,采用三环抗抑郁药与T3合并治疗难治性抑郁症经常可获得较好的疗效。

抑郁症病人可以出现甲状腺素分泌昼夜节律的消失或平坦,其TSH和T3血清浓度也可下降,而TRH对TSH分泌的激动作用也消失或减弱,即TRH兴奋试验阳性,外源性TRH不能促进TSH的分泌可能是由于抑郁症病人长期存在TRH功能亢进,进而导致TRH受体功能下调,与之相符的发现是抑郁症病人存在脑脊液TRH含量的升高,而最近的研究也发现,直接向脑脊液中注射TRH可产生抗抑郁效果(Marangell等,1997),因为它可以扭转TRH受体功能下调所带来的生理效应。

TRH兴奋试验是曾经用于协助抑郁症临床诊断的方法之一,其做法是,首先测定T3,T4和TSH基础水平,于上午9时静脉注射300~500μg的TRH,于注射后30,60和90min各取血测定血清TSH水平,若给药后的最大值与注射前基线值的差异小于6μU/ml,即为TRH兴奋试验阳性,抑郁症病人TRH试验阳性率在40%左右,但它与DST试验阳性者并不完全重叠,将这两项试验相互结合,陈光等发现其在抑郁症病人的阳性率可达70%。

最近有研究发现,10%的抑郁症病人血清中存在抗甲状腺抗体,在双相Ⅰ型病人中最常见,事实上,见之于抑郁症的这些HPT轴的功能变化并非抑郁症所特有,也可见之于躁狂,酒依赖等病人,因此,其临床意义有待进一步探讨。

(3)其他激素分泌的改变:生长激素(GH)的分泌存在昼夜节律,于慢眼动睡眠期达到高峰,抑郁症病人这种峰值变平坦,可乐定所导致的GH分泌增加在抑郁症病人也变得迟钝。

抑郁症还可伴有其他激素分泌节律的改变,如退黑激素分泌下降,给予色氨酸不能促进催乳素的分泌,尿促性素和黄体生成激素分泌下降,而在男性则会出现睾丸素水平的下降。

3.神经免疫学:最近数十年的研究发现,人体免疫系统与中枢神经系统具有双向调节作用,而在其中起桥梁作用的是内分泌系统,由于内分泌,神经系统活动乃至免疫功能的影响因素颇多,因此,在了解它们与情感障碍的关系时需要注意到以下两点: 首先,免疫功能与内分泌功能之间存在密切的相互调节,因此影响内分泌功能的精神障碍或生活事件均可能对免疫功能造成影响,这在治疗躯体疾病尤其是感染,肿瘤伴发的情感障碍的时候必须充分考虑到,再者,由于免疫功能对神经,内分泌系统功能存在反向调节,因此免疫调质如细胞因子和免疫学过程可能会影响到神经系统和内分泌系统功能,进而在精神障碍的病理生理学过程中起重要作用,概括来说,情感障碍伴随的免疫功能改变既可能是果,进而影响患者的生理功能,也可能是因,由此导致情感障碍的形成或迁延。

有关应激事件对免疫系统的影响开始最早,应激事件对免疫系统的影响可以是兴奋性的也可以是抑制性的,取决于事件的持续时间,在丧亲者免疫功能变化的研究中发现,丧亲者的抑郁程度与其免疫功能变化密切相关,对抑郁症的早期研究发现,其细胞免疫反应下降,但此后的研究结果各不相同,但严重抑郁,年长,男性病人的免疫功能改变较为突出。

情绪障碍和应激事件可以影响免疫功能,而免疫功能的改变也可能成为情感障碍的原因,最初的证据来自各种细胞因子水平升高状态中所出现的行为症状,包括抑郁情绪,这些表现被称为患病行为(sickness behavior),它是由于趋炎细胞因子的应用所造成的,这些因子包括白细胞介素(IL)2和3,肿瘤坏死因子,干扰素-α/β等,其症状有衰弱,疲乏,倦怠,快感缺失,贪睡,厌食,社交孤立,痛觉过敏以及注意力不集中等,在重性抑郁症也发现有血清趋炎细胞因子水平的升高,包括IL-6和快反应蛋白(如触珠蛋白,C-反应蛋白,α1-酸性糖蛋白),这种快反应过程可能导致L-色氨酸含量下降,致使脑中5-HT水平下降,另外,IL-l可通过直接抑制糖皮质激素受体表达及其功能而阻断糖皮质激素对效应组织的作用,因而通过损害其负反馈调节功能而致使HPA轴功能亢进。

4.睡眠与脑电生理异常:入睡困难,早醒,时睡时醒或睡眠过度是抑郁症的常见症状,而躁狂时则常出现睡眠要求减少,因此,情感障碍与睡眠以及睡眠脑电变化的关系很早就受到研究者的重视,主要发现有:睡眠出现延迟,快眼动(REM)睡眠潜伏期(从入睡到REM睡眠开始的时间)缩短,首次REM睡眠时程延长,δ波睡眠异常等,脑电图研究则发现抑郁症病人存在P300和N400潜伏期延长,全睡眠剥夺或REM睡眠疗法对抑郁症具有短期的良好疗效,这也说明睡眠节律改变在情感障碍发病中具有重要意义。

由于抗癫痫药物治疗双相障碍有效,使人们认识到脑电生理活动与情绪活动之间存在密切的关系,有一种“点火”学说认为,反复给神经元施加阈下刺激最终会导致动作电位,因此,情感障碍病人可能存在大脑颞叶皮质的反复“点火”状态,导致神经活动的不稳定,这可能与双相情感障碍有关,而抗癫痫药如丙戊酸钠,卡马西平,就是由于阻断了这种反复的阈下电刺激起到情绪稳定作用。

5.脑影像学研究:有关情感障碍的脑影像学研究尚无一致的可重复的结论性研究成果,现有的研究有以下发现:

①部分双相Ⅰ型病人,尤其是男性,存在脑室扩大;

②重性抑郁症患者的脑室扩大不如双相Ⅰ型病人显著,但具有精神病性症状的抑郁症病人的脑室扩大较明显;

③磁共振成像(MRI)研究也发现重性抑郁病人尾状核体积缩小,额叶萎缩;

④抑郁症病人海马T1松弛时间异常;

⑤双相Ⅰ型病人发现有深层白质损害;

⑥采用单光子发射成像(SPECT)或正电子发射成像(PET),部分抑郁症患者大脑皮质,尤其是额叶皮质血流量减少;

⑦采用磁共振光谱(MRS)技术发现,双相Ⅰ型病人存在细胞膜磷脂代谢的异常,这与双相情感障碍发病的第二信使学说以及Li 离子的作用位点相吻合,动物试验中也发现了Li 离子对磷脂代谢的影响。

6.遗传学研究:迄今为止的遗传学研究肯定地发现,在情感障碍的发病中遗传学因素具有重要作用,但遗传学影响的作用方式则十分复杂,只用遗传学一种因素解释情感障碍的发生是行不通的,心理社会因素不但在情感障碍发病中起重要作用,在某些病人可能起决定作用,直接导致障碍的发生,另一方面,遗传因素对双相障碍的影响较抑郁症为强。

(1)家系调查:情感障碍的家系调查结果比较一致,双相障碍病人先证者的一级亲属中双相障碍的发生率较正常人的一级亲属高8~18倍,而抑郁障碍的发生率较之高2~10倍,抑郁症先证者一级亲属中双相障碍发生率较正常人一级亲属高1.5~2.5倍,而抑郁症发病率较之高2~3倍,这种差距随被调查者与先证者血缘关系的疏远而缩小,双相障碍的遗传度也较高,表现在50%的双相障碍病人的双亲至少有一位患有情感障碍,如果双亲中有一位患有双相障碍,其子女发生情感障碍的几率为25%;而如果双亲均有双相障碍,其子女发生情感障碍的几率则增加到50%~75%。

(2)双生子调查:双生子调查的主要发现是单卵双生子问双相情感障碍同病率为33%~90%,重性抑郁症同病率约50%,而异卵双生子间双相障碍同病率为5%~25%,重性抑郁症同病率10%~25%,尽管每个个别研究所报道的同病率各不相同,但每个研究几乎均发现双卵双生子的同病率显著高于异卵双生子。

(3)寄养子调查:有研究者认为,存在情感障碍的父母或有此种患者的家庭会对其子女造成不利的环境影响,进而导致精神障碍发生率的升高,也就是说,单单进行家系或双生子调查尚不足以完全确证遗传因素的作用,而寄养子研究的调查对象为具有情感障碍的父母的生物学子女在出生后即寄养到别的正常家庭中的情况,由于孩子在出生后不久即寄养到别处,因此可以基本排除血亲对子女生长发育所带来的环境影响,此类调查同样显示情感障碍具有明显的遗传倾向,Mendlewicz &Rainer(1977)调查了29例双相障碍寄养子的双亲,发现其血缘父母中31%存在情感障碍,而其寄养父母中只有12%存在情感障碍,寄养先证者血亲的情感障碍发病率与其他双相障碍先证者血亲的发病率(26%)接近,明显高于正常寄养子的血亲和养亲(2%~9%),其他研究结果与此类似,均发现患病父母的亲生子女即使寄养到基本正常的环境中仍具有较高的情感障碍发生率,而患病父母的寄养到别处的亲生子女情感障碍的发生率与未寄养的子女接近,显示环境因素在其中所起的作用不如遗传因素来得直接和重要。

(4)基因连锁研究:采用最新的限制性酶切片断长度多态性(RFLP)技术,不少研究者对特定基因或基因标记与情感障碍进行了不少有益的探索性研究,业已报道的与情感障碍,尤其是双相障碍相关联的遗传标记包括第5,11和X染色体,如果与情感障碍的生物化学改变共同考虑,可以发现多巴胺D2受体基因位于第5号染色体上,酪氨酸羟化酶(儿茶酚胺合成途径的限速酶)基因位于第11号染色体上,这些研究有些只是孤立的单个报道,有些被后来的研究重复,有些则在以后的研究中未能成功地重复出来,迄今为止,没有一项研究成果能够被重复验证,其原因可能是与某种基因可能与某个家庭的情感障碍发生有关,但不一定具有普遍意义,Egeland等(1987)对Amish家族双相障碍的基因连锁研究具有很好的代表性,尽管研究者成功地将相关基因定位于第11号染色体的短臂上,但其结果在其后的研究中未能被成功地重复,X染色体与双相障碍的连锁研究结果与此类似,X染色体上含有色盲基因和葡萄糖-6-磷酸水解酶基因,因而这两种疾病都是X-连锁遗传性疾病,有研究发现双相障碍与此两种基因存在连锁,而另外的一些研究则否定了这种结果,可能这种连锁存在于一部分(也许不是大部分)患者之中,无论如何,在解释基因连锁研究结果时需要慎重。

7.心理社会因素:采用单一遗传因素显然无法满意地解释情感障碍尤其是抑郁症的病因,即使遗传因素在其发病中起重要作用,环境因素的诱发,乃至致病作用依然不容忽视,一般认为,遗传因素在情感障碍发生中可能导致一种易感素质,例如某种神经递质系统或其他生理功能的不稳定,而具有这种易感素质的人在一定的环境因素的促发下发病,易感素质并非全或无的存在,而是呈现一种过渡状态,较为易感的人在较轻的环境因素影响下即可能发病;而较不易感的人在较重大的环境因素影响仍可能发病,当然,易感素质并不一定完全来自遗传,早年生活经历如童年丧亲经历的影响也是不可忽视的,比较安全的假设是,遗传因素对双相障碍影响较大,而环境因素对抑郁症的发生作用更重要。

(1)生活事件与环境应激事件:创伤性生活事件与心境障碍发病关系密切,在情感障碍发作前常常会存在应激性生活事件,有人报道最近6个月内有重大生活事件者,抑郁发作的危险率可增加6倍,自杀危险率增加7倍,生活事件的严重程度与发病时间有关,遇有意外灾害,至亲亡故,较大经济损失等重大负性生活事件者,1年内抑郁发作危险性比正常人群高,慢性心理社会刺激如失业,慢性疾病等也会导致抑郁发作,据西方国家调查,低阶层比高阶层重性抑郁症患病率约高2倍,而双相障碍以高阶层为多,但应指出,并非所有遭受重大事件者都得病,也不是都患心境障碍。

本病的发生还需从遗传,生理,生化等生物因素的综合作用来全面考虑,一种解释是,发生于首次发作前的应激性生活事件会在病人身上产生导致脑生理活动的持久性改变,这种持久性改变可能会改变一些神经递质系统以及细胞内信使系统的功能状态,还可能出现神经元的丧失和突触体的减少等组织结构上的改变,这样就使患者处于一种高危状态,此后的发作可能不需要明显的应激事件也可能发生,对于应激事件在抑郁症发生上的地位有不同的解释,有人认为它是病因性的,直接导致抑郁症的发生;另一些人则认为这种事件只是促发了一种潜在的状态,使之提前发作而已,采用上述的易感素质-环境因素过渡状态理论可能更容易理解生活事件的作用。

(2)心理学理论:有关情感障碍发生的心理学理论很多,涉及经典精神分析理论,精神分析导向的精神动力学理论,学习理论,认知理论等,精神分析理论强调童年经历对成年期障碍的影响,将抑郁症看做对亲密者所表达的攻击,以及未能摆脱的童年压抑体验,另外一些精神分析家认为抑郁症是存在于自我与超我之间的矛盾,或自我内部的冲突。

学习理论则采用“获得性无助”解释抑郁症的发生,动物试验中发现,将动物放入一个无法脱逃的反复电击处境中,动物在开始时会拼命地试图摆脱,一段时间后,它会完全放弃努力,因而它了解到这种处境是无法摆脱的,它是处于一种无助状态,而患有抑郁症的人具有相同的无助体验,如果医生使病人获得一种对自我当前状态的控制和支配感,抑郁状态就会好转,因此采用行为奖赏和正性强化方法治疗抑郁症有效。

认知理论认为,抑郁症病人存在一些认知上的误区,如对生活经历的消极的扭曲体验,消极的自我评价,悲观无助,认知治疗的目的就是辨认这些消极的认知误区,采用行为作业方法来矫正病人的思维。

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诊断解析

诊断要点

情感障碍的诊断标准可以分为抑郁,躁狂发作的诊断标准以及各种类型情感障碍的分类标准,尽管各国在情感障碍分类上存在相当大的分歧(见后),但对于抑郁,躁狂发作的诊断标准各主要诊断分类系统(如ICD-10,DSM-Ⅳ以及CCMD-2-R)之间差别不大,在常用分类系统中,定义抑郁发作需首先考察病史中是否出现过躁狂发作,如果曾经出现躁狂发作,则纳入双相障碍之中,否则列入抑郁发作中,现以ICD-10为例加以叙述。

1.抑郁发作:在ICD-10中,抑郁发作不包括发生于双相情感障碍中的抑郁状态,因此,抑郁发作只包括首次发作抑郁症或复发性抑郁症。

(1)抑郁发作的一般标准:

①抑郁发作须持续至少2周。

②在病人既往生活中,不存在足以符合轻躁狂或躁狂(F30)标准的轻躁狂或躁狂发作。

③不是由于精神活性物质或器质性精神障碍所致,抑郁发作的症状分为两大类,可以粗略地将之分别称为核心症状和附加症状。

(2)抑郁发作的核心症状:

①抑郁心境,对个体来讲肯定异常,存在于1天中大多数时间里,且几乎每天如此,基本不受环境影响,持续至少2周。

②对平日感兴趣的活动丧失兴趣或愉快感。

③精力不足或过度疲劳。

(3)抑郁发作的附加症状:

①自信心丧失和自卑。

②无理由的自责或过分和不适当的罪恶感。

③反复出现死或自杀想法,或任何一种自杀行为。

④主诉或有证据表明存在思维或注意能力降低,例如犹豫不决或踌躇。

⑤精神运动性活动改变,表现为激越或迟滞(主观感受或客观证据均可)。

⑥任何类型的睡眠障碍。

⑦食欲改变(减少或增加),伴有相应的体重变化。

(4)抑郁发作的亚型:根据抑郁发作的严重程度将其分为轻度,中度和重度3种类型,轻度抑郁发作(F32.0)具有核心症状至少2条,核心与附加症状共计至少4条,中度抑郁发作(F32.1)具有核心症状至少2条,核心与附加症状共计至少6条,根据是否伴有“躯体综合征”将中度发作分为伴有和不伴躯体综合征两个亚型,所谓躯体综合征在含义上与DSM-Ⅳ的“重性抑郁伴忧郁”或经典分类中的“内源性抑郁症”类似,这些症状包括:

①对平日感兴趣的活动丧失兴趣或失去乐趣。

②对正常时能产生情感反应的事件或活动缺乏反应。

③比通常早醒2h以上。

④早晨抑郁加重。

⑤具有明显的精神运动性迟滞或激越的客观证据(他人的观察或报道)。

⑥食欲明显丧失。

⑦体重减轻(上月体重的5%以上)。

⑧性欲明显丧失,要符合躯体性综合征的条件,上述症状必须有其4。

重度抑郁发作具有全部3条核心症状,核心与刚加症状共计八条,可将其再分为不伴精神病性症状(F32.2)和伴有精神病性症状(F32.3)2型,伴有精神病性症状者又可根据幻觉,妄想内容与情绪的关系划分为与心境相和谐的和与心境不和谐的两种。

2.复发性抑郁障碍:复发性抑郁障碍所使用的症状学诊断标准与抑郁发作相同。

(1)复发性抑郁障碍一般标准:

①既往曾有至少1次抑郁发作,可为轻度,中度或重度,持续至少2周,与本次发作之间至少有2个月的时间无任何明显的情感障碍。

②既往从来没有符合轻躁狂或躁狂发作标准的发作。

③不是由于精神活性物质或器质性精神障碍所致。

(2)复发性抑郁障碍的亚型:根据目前发作状态可再分为:

①复发性抑郁障碍,目前为轻度发作(F33.0)。

②复发性抑郁障碍,目前为中度发作(F33.1)。

③复发性抑郁障碍,目前为不伴精神病性症状的重度发作(F33.2)。

④复发性抑郁障碍,目前为伴有精神病性症状的重度发作(F33.3)。

⑤复发性抑郁障碍,目前为缓解状态(F33.4)。

3.躁狂发作的诊断标准:ICD-10中对躁狂发作与轻躁狂发作的标准进行了分别描述。

(1)轻躁狂(F30.0):症状学标准同样可分为核心症状 (即情感增高或易激惹)和附加症状。

①情感增高或易激惹,对个体来讲已达到肯定异常的程度,并且持续至少4天。

②必须具备以下至少3条,且对日常的个人功能有一定影响:

A.活动增多或坐卧不宁。

B.语量增多。

C.注意力集中困难或随境转移。

D.睡眠需要减少。

E.性功能增强。

F.轻度挥霍,或其他类型轻率的或不负责任的行为。

G.社交性增高或过分亲昵(见面熟)。

③不符合躁狂发作(伴有或不伴有精神病性症状),和双相情感障碍,抑郁发作,环性心境或神经性厌食的标准。

④不是由于精神活性物质使用所致。

(2)躁狂,不伴精神病性症状(F30.1)

①情感明显高涨,兴高采烈,易激惹,对个体来讲已属肯定的异常,此种情感变化必须突出且至少持续1周(若严重到需要住院则不受此限)。

②至少具有以下3条(如果情感仅表现为易激惹,则需有4条),导致对日常个人功能的严重影响。

A.活动增多或坐立不安。

B.言语增多(“言语急促杂乱”)。

C.观念飘忽或思想奔逸的主观体验。

D.正常的社会约束力丧失,以致行为与环境不协调和行为出格。

E.睡眠需要减少。

F.自我评价过高或夸大。

G.随境转移或活动和计划不断改变。

H.愚蠢鲁莽的行为,如挥霍,愚蠢的打算,鲁莽的开车,病人不认识这些行为的危险性。

I.明显的性功能亢进或性行为失检点。

③无幻觉或妄想,但可能发生知觉障碍[如主观的过分敏锐(hyperacusis),感到色彩格外鲜艳]。

④除外:发作不是由于酒或药物滥用,内分泌障碍,药物治疗或任何器质性精神障碍所致。

(3)躁狂,伴精神病性症状(F30.2):

①发作符合不伴精神病性症状躁狂除标准C之外的标准。

②发作不同时符合精神分裂症或分裂-情感障碍躁狂型的标准。

③存在妄想和幻觉,但不应有典型精神分裂症的幻觉和妄想(即:不包括完全不可能或与文化不相应的妄想,不包括对病人进行跟踪性评论的幻听或第三人称的幻听),常见的情况为带有夸大,自我援引,色情,被害内容的妄想。

④除外:发作不是由于精神活性物质使用或任何器质性情感障碍所致,使用第五位数字标明幻觉或妄想与心境是否相协调:

F30.20躁狂,伴有与心境相协调的精神病性症状(例:夸大妄想,或听到告之他/她有超人能力的声音);F30.21躁狂,伴有与心境不相协调的精神病性症状(如:对病人的说话声,内容为无情感意义的话题,或关系,被害妄想)。

4.双相情感障碍(F31):界定为一次发作其后需有反相或混合相发作,或继以缓解状态,双相障碍的诊断需符合两条标准:本次发作符合上述某种发作的标准;既往至少有过1次其他情感障碍发作,如本次为某种类型的抑郁发作,则既往需有至少1次轻躁狂,躁狂或混合性情感障碍发作。

F31.0双相情感障碍,目前为轻躁狂发作。

F31.1双相情感障碍,目前为不伴有精神病性症状的躁狂发作。

F31.2双相情感障碍,目前为伴有精神病性症状的躁狂发作。

F31.20与心境相协调的精神病性症状。

F31.21与心境不协调的精神病性症状。

F31.3双相情感障碍,目前为中度或轻度抑郁发作。

F31.30不伴躯体症状。

F31.31伴有躯体症状。

F31.4双相情感障碍,目前为重度抑郁发作,不伴精神病性症状。

F31.5双相情感障碍,目前为重度抑郁发作,伴有精神病性症状。

F31.6双相情感障碍,目前为混合状态:

①本次发作以轻躁狂,躁狂和抑郁症状混合或迅速交替(即在数小时内)为特点。

②至少在2周期间的大部分时间内躁狂和抑郁症状必须同时突出。

③既往至少有过1次确定无疑的轻躁狂或躁狂发作,抑郁发作或混合性情感发作。

F31.7双相情感障碍,目前为缓解状态:

①目前状态不符合任何严重度的抑郁或躁狂发作的标准,也不符合任何1种其他的情感障碍标准(可能因为在接受降低复发危险的治疗)。

②既往至少有过1次确定无疑的轻躁狂或躁狂发作,同时外加至少一种其他的情感发作(轻躁狂或躁狂,抑郁或混合性发作)。

5.持续性心境(情感)障碍(F34):鉴于ICD-10,DSM-Ⅳ以及即将出台的CCMD-Ⅲ都将持续性心境障碍即抑郁性神经症(心境恶劣)和环性情感障碍包括在心境障碍章中,此处将该两种障碍的ICD-10诊断标准列出,以资参考。

(1)恶劣心境(F34.1)(类似于传统分类系统中的抑郁性神经症):

①至少2年内抑郁心境持续存在或反复出现,其间的正常心境很少持续几周,同时没有轻躁狂发作期。

②在此2年期间的每次抑郁发作,没有或极少在严重度或持续时间上足以符合复发性轻度抑郁障碍的标准(F33.0)。

③在某些抑郁周期内,至少应具有以下症状之三:

A.精力或活动减少。

B.失眠。

C.自信心丧失或感到自信心不足。

D.集中注意困难。

E.经常流泪。

F.在性活动或其他乐事中失去兴趣和乐趣。

G.无望感或绝望。

H.感到无能力承担日常生活中的常规责任。

I.对前途悲观或沉湎于过去。

J.社会退缩。

K.言谈比平时减少。

注:如果需要,说明是早发(少年后期或20岁左右)还是晚发(通常是在30~50岁继发于1次情感发作之后)。

(2)环性心境(F34.0)(类似于传统分类中的情感性人格障碍):

①至少2年的心境不稳定,其间有若干抑郁和轻躁狂的周期,伴有或不伴正常心境间歇期。

②在上述2年之间,没有任何一种抑郁或躁狂的表现其严重度或持续时间足以符合躁狂或抑郁发作(中度或重度)的标准;然而在此种持续的心境不稳定期之前可能曾经发生过躁狂或抑郁发作,或在此之后也可能出现。

③在某些抑郁周期中至少存在下列症状中的3条:

A.精力下降或活动减少。

B.失眠。

C.自信心丧失或感到自信心不足。

D.集中注意困难。

E.社会退缩。

F.在性活动和其他乐事中失去兴趣和乐趣。

G.言谈比平日减少。

H.对前途悲观或沉湎于过去。

④在某些情感高涨周期中至少存在下列症状中的3条:

A.精力和活动增加。

B.睡眠需要减少。

C.自我评价过高。

D.思维敏捷或具有不同寻常的创造性。

E.比平日更合群。

F.比平日更善辩或更诙谐。

G.兴趣增加,对性活动或其他乐事的兴趣增强。

H.过分乐观或夸大既往的成就。

注:如果需要,说明是早发(少年后期或20岁左右)还是晚发(通常是在30~50岁继发于1次情感发作之后)。

6.相关讨论:对心境障碍的分类,因相当一部分病人仅发病1次,故将其与双相及反复多次发作作了区分,同时,严重程度关系到治疗和护理,所以ICD-10划分出轻度,中度,重度3个等级,CCMD-3根据我国的实际需要,仅划分轻度,重度两个等级。

双相情感障碍的特点是反复(至少2次)出现心境和活动水平明显紊乱的发作,紊乱有时表现为心境高涨,精力和活动增加(躁狂或轻躁狂),有时又表现为心境低落,精力降低和活动减少(抑郁和轻抑郁),发作间期通常缓解或基本缓解,但应注意,抑郁心境伴发连续数天至数周的活动过度和言语迫促,以及躁狂心境和夸大状态下伴有激越,精力和主动性降低的情况也不罕见,抑郁症状与轻躁狂或躁狂症状也可以快速转换,甚至每天不同,如果在目前的疾病发作中,两套症状在大部分时间里都很突出且发作至少持续2周,则应作出混合性双相情感障碍的诊断。

ICD-10指出,由于仅有躁狂的病人相对罕见,而且他们与偶有抑郁发作的病人有类似性(在家庭史,病前人格,起病年龄,长期预后等方面),故将这类病人也归于双相情感障碍,鉴于我国反复发作躁狂较常见,在前瞻性现场测试的基础上,划分出复发性躁狂的亚型。

ICD-10指出,轻躁狂表示“不伴妄想,幻觉或正常活动完全解体的一种中间状态,通常(但不一定)见于处在躁狂发展或恢复阶段的病人”,ICD-10还明确指出:轻度,中度,重度抑郁之间的区分有赖于复杂的临床判断,包括症状的数量,类型及严重程度,日常工作和社交活动的表现通常是帮助了解严重程度的有用指标,但是个人的,社会的,文化的影响使症状的严重程度与社会功能之间并不呈现平行关系,因而将社会功能表现纳入严重程度的基本标准并不明智,考虑到心境障碍病人的症状严重性与社会功能密切相关,并涉及病人的住院和医疗保险问题,因此仍然强调诊断轻躁狂的要点在于社会功能无损害或仅轻度损害,其参考指标之一,是这类病人不需要住院治疗。

鉴别诊断

情感障碍的诊断应主要建立在对症状学(横断面)与病程(纵向)的分析之上,既往躁狂或抑郁发作对于本次发作的诊断具有重要参考意义,也是进行进一步分型的依据,应注意收集,以下扼要叙述躁狂和抑郁发作的鉴别诊断。

1.躁狂(轻躁狂)发作的鉴别诊断:

(1)精神分裂症:精神分裂症病人常出现兴奋状态,有时易与躁狂发作混淆,青春型兴奋所出现的精神运动性兴奋被称为“不协调”的,是指病人所表现出的兴奋症状与环境格格不入,与病人自身的情绪和思维也不协调,情绪基调不是高涨而表现为愚蠢的傻乐,无法让他人产生共鸣,而情感障碍家族史,急性起病,情绪的愉快,高涨,感染力更多见于躁狂发作。

(2)躯体疾病:与抑郁发作不同,躁狂发作具有更强的特征性,不常见于其他精神障碍之中,但躁狂发作却可能伴随某些躯体疾病尤其是脑部疾病出现。

这种由于躯体病所致的躁狂发作一般并不表现为典型的情感高涨,没有“愉快”的临床特点,而是以情绪不稳,焦虑紧张等体验为主,其发生与原发疾病密切相关,发生于脑器质性疾病的躁狂以“欣快”体验为主,不具有鲜明性和感染力,病人并不主动参与环境,详细的躯体及实验室检查可资鉴别。

(3)药物:某些药物可导致类似躁狂的表现。

这种发作与用药有密切的关系,病人常常伴有程度不等的意识障碍,一般不难鉴别。

2.抑郁发作的鉴别诊断:

(1)躯体疾病:不少躯体疾病可伴发或导致抑郁性障碍。

此时抑郁与躯体状况之间的关系可以是:

①躯体疾病是抑郁障碍直接原因,即作为抑郁障碍发生的生物学原因,如内分泌疾病所致的情感变化;

②躯体疾病是抑郁性障碍发生的诱因,即躯体疾病作为情感障碍的心理学因素存在;

③躯体疾病与抑郁障碍伴发,没有直接的因果关系,即使在这种情况下,两种状态之间仍然具有相互促进的作用;

④抑郁障碍是躯体情况的直接原因,如抑郁所伴随的躯体症状,此时的躯体疾病诊断可能是一种误诊,鉴别诊断实际上就是要将这几种情况一一区分开来,这种区分显然不可能在所有病人身上都可达成,但仍有些原则可供参考。

由于这些病人主要首诊于综合医院,出于安全考虑,医生均会首先考虑除外明显的躯体疾病,完善的病史追问,详细的躯体,神经系统检查,辅以常规的血,尿化验可提供重要证据,应注意尽量减少特殊检查,因为这可能加重病人的心理负担,导致情绪的进一步低落和焦躁,由此可以除外或确立第4种情况,但即使躯体疾病的诊断成立,仍不能就此认为病人的情绪低落完全是由于躯体疾病所致而不予积极干预,因为还存在着第2和第3种情况,即使是第一种情况,采用抗抑郁治疗仍可能有一定效果,因此积极的干预仍属必要。

(2)神经系统疾病:继发于脑器质性疾病的抑郁常见于脑动脉硬化症,脑变性疾病,脑肿瘤,癫痫等脑器质性疾病,通过病史和检查可发现器质性病变的症状和体征,实验室检查和特殊检查也能提供佐证,其中最常导致抑郁的神经系统疾病为帕金森病,帕金森病患者中抑郁症状出现率达50%~75%,其抑郁症状多不与躯体病的所致残疾程度,病人年龄或病程呈比例,但与神经心理学评估结果相关,这类病人采用抗抑郁药物或电抽搐治疗有效,颞叶癫痫所表现的病理性心境恶劣也常可类似抑郁发作,尤其当癫痫病灶位于右侧大脑时,应注意鉴别。

(3)痴呆:抑郁症,尤其是发生于老年的抑郁症有时可能会伴随有明显的认知功能改变,类似于痴呆,称为假性痴呆,此时发病较急而非阿尔茨海默病者的缓慢起病,临床表现有一定的求治要求和自知力,有时会出现自我责备,临床症状可能具有晨重夜轻的昼夜变化,在进行心理测验时,抑郁症病人多不愿回答问题,而痴呆病人则会尽可能地编造,抗抑郁治疗会在短期内缓解抑郁情绪并改善认知功能可资鉴别。

(4)其他精神障碍:不少精神障碍均可伴有抑郁症状,在鉴别诊断中应予考虑,其中包括其他情感障碍(双相障碍,心境恶劣障碍,环性情感障碍等),其他精神障碍(物质依赖,精神病性障碍,进食障碍,适应障碍,躯体形式障碍,焦虑障碍,神经衰弱等),对于其他情感障碍鉴别主要应根据各自的诊断标准,按照现状,病史和病程特点进行归类。

①精神分裂症及其相关障碍:就大多数精神分裂症的情感来讲,应当是平淡而非抑郁,但伴有抑郁症状的精神分裂症并不少见,另一方面,伴有精神病性症状的抑郁症也常常存在并构成一独立的诊断类别,抑郁症所伴随的精神病性症状不带有精神分裂症的症状特点,如妄想的荒谬离奇,多种妄想同时存在而相互矛盾,评论性,争论性的幻听内容等,抑郁性木僵也不带有精神分裂症木僵的特点,如被动性服从,蜡样屈曲,违拗等。

②神经衰弱:这可能是抑郁症诊断中最难以处理,争议最大的焦点,ICD-10中为神经衰弱确立的诊断标准为:A.必须存在以下两条:

a.轻微脑力活动(如从事或尝试不需异常脑力活动的日常活动)后持续而痛苦地诉说有衰弱感;

b.轻微体力活动后持续而痛苦地诉说疲劳和身体虚弱感;

B.至少存在下列之一:

a.感觉肌肉疼痛;

b.头晕;

c.紧张性头痛;

d.睡眠紊乱;

e.无法放松;

f.易激惹。

A项中2症状不能通过放松或娱乐缓解,持续至少3个月,除外:器质性情绪不稳,脑炎后综合征,脑震荡后综合征,心境障碍,惊恐障碍,广泛性焦虑障碍,据此标准,神经衰弱的诊断应在心境障碍的诊断排除之后方能作出。

③广泛性焦虑障碍:焦虑与抑郁的同病是当前研究较多的课题,在ICD-10和DSM-Ⅳ中均有单独类别定义混合性焦虑-抑郁障碍,这些说明焦虑和抑郁之间的鉴别有时是很困难的,当焦虑和抑郁伴发时可有以下几种情况:A.严重焦虑伴轻度抑郁,抑郁症状不足以诊断抑郁发作,此时应诊为焦虑性障碍;B.严重抑郁伴轻度焦虑,焦虑症状不足以诊断焦虑障碍,此时应诊为抑郁性障碍;C.抑郁与焦虑均较严重,并均符合各自的诊断标准,按照ICD-10的说明,此时应记录两个诊断,出于治疗上的考虑,若只能作一个诊断,抑郁应作首先考虑,焦虑的诊断需有肯定的自主神经功能紊乱,若只有烦恼或过度担心,而没有自主神经症状,不应考虑焦虑症的诊断。

④反应性抑郁症的病人在受精神刺激后,出现情绪低落,兴趣丧失等抑郁表现,其情绪低落类似悲伤反应,常不由自主地追忆往事,怨天尤人多于自责,伴有焦虑紧张和易激惹,思维和运动抑制不明显,情绪低落常常是晚上较重,睡眠障碍也以入睡困难和噩梦频繁为多见,病人愿意诉述自己的不幸遭遇和痛苦心情,而且在情感疏泄之后自觉心情有好转。

⑤分裂症早期或急性期可带有抑郁色彩,有的分裂症病人经治疗在病情缓解后出现抑郁状态,称分裂症后抑郁症,另一种情况是抑郁出现在治疗过程中,而且病人所用的抗精神病药的剂量较大,可能是药源性抑郁症。

⑥复发性抑郁症的特点是反复出现抑郁发作,不存在躁狂发作,如果紧接在抑郁之后出现短暂的(不足1周)符合轻躁狂标准的轻度心境高涨和活动增加(有时显然是由抗抑郁剂治疗所诱发),仍应维持原来诊断,一般而言,抑郁发作每次持续3~12个月(中位数约6个月),发作间歇期缓解较完全,仅少数病人可发展为持续性抑郁,主要见于老年,此时仍应维持本诊断亚型,不同抑郁发作一般都是由应激性生活事件诱发,就复发性抑郁的病人而言,出现躁狂发作的危险始终不能排除,一旦出现了躁狂发作,诊断就应改为双相障碍。

⑦持续性心境障碍表现为持续性并常有起伏的心境障碍,每次发作极少严重到符合轻躁狂或轻抑郁标准,一般1次发作要持续数年,有时甚至占据个人一生中的大部分时间,因而造成相当程度的痛苦和功能损害,有时反复和单次发作的躁狂或抑郁可叠加在持续性心境障碍之上,将持续性心境障碍分归此处的原因,在于研究表明其遗传方面与心境障碍有关,持续性心境障碍的亚型之一是恶劣心境,这是一种慢性的心境低落,无论从严重程度还是一次发作的持续时间,均不符合抑郁发作障碍的标准,但过去可以有符合抑郁发作标准的病史,病人往往有数天至数周的时间自述感觉不错。

但多数时间(一般1次数月)感到疲倦,抑郁,对待生活中发生的事情,都认为是负担,没有一件能带来乐趣,病人郁闷不乐和诸多抱怨,自感精力不足,但通常尚能应付日常生活中的基本事务,睡眠障碍也很常见,在CCMD-2R中,恶劣心境称为抑郁性神经症,归属神经症,CCMD-3将其归人心境障碍,需要注意,按照CCMD-3的诊断标准,恶劣心境不包括以下两种情况:一是抑郁症在抑郁发作前,以程度很轻的抑郁症状为主的漫长前驱期或发作后残留期;二是抑郁性人格障碍,为此提出,如果属于前者,应继续观察;如果属于后者,已经符合人格障碍的诊断标准时,建议诊断抑郁性人格障碍,CCMD-3没有制订抑郁性人格障碍的诊断标准,现试订如下,供参考:

A.症状标准:符合人格障碍的诊断标准;个人一贯的抑郁心境与相应的行为特征(不限于精神障碍发作期)在整体上与其文化所期望和所接受的范围明显偏离,这种偏离是广泛,稳定和长期的;持续存在的心境低落,不符合任何一型抑郁的症状标准,同时无躁狂症状。

B.严重标准:抑郁心境与相应行为特征的异常偏离,使病人感到痛苦或社会适应不良。

C.病程标准:开始于童年,青少年期,现年18岁以上,至少已持续2年。

D.排除标准:心境变化并非躯体病(如甲状腺功能亢进症)或精神活性物质导致的直接后果,也非分裂症及其他精神病性障碍的附加症状;排除各型抑郁(包括慢性抑郁,心境恶劣或环性情感障碍等)。

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治疗解析

情感性心境障碍西医治疗

(一)治疗

1.经典治疗:情感障碍的治疗主要包括躯体治疗(含药物治疗和其他躯体治疗方法如电抽搐)和心理治疗两大类,在相当多的情况下,可将两种方法合并使用以获得更好的效果。

(1)药物治疗:药物治疗的出现给情感障碍的治疗带来了十分乐观的前景,目前,对于抑郁和躁狂状态均可给予安全有效的药物治疗,药物治疗不但为病人解除了痛苦,有效地防止自杀这一悲剧事件的发生,同时也明显减少了由于情感障碍给社会和家庭带来的沉重的负担,恢复病人的工作,生活能力,对于不同诊断亚型的情感障碍其药物治疗方法也不同。

①抑郁症(包括首发抑郁症和复发性抑郁症):

A.三环抗抑郁药物:尽管MAOI的应用先于三环抗抑郁药,但由于其严重的不良反应和安全性很差,因而目前在我国已基本上停止使用,第1个三环抗抑郁药丙米嗪的出现是继发现氯丙嗪的抗精神病作用之后在精神药理学上的又一项重大突破,此后有许多其他三环抗抑郁药物问世,包括叔胺类的丙米嗪,阿米替林,多塞平(多虑平),氯米帕明(氯丙米嗪),以及仲胺类的地昔帕明(去甲丙米嗪),去甲替林,普罗替林等,四环类的马普替林(麦普替林)在化学结构以及药理学特点上均与仲胺类相似,可以将之归到一处,一般的说,叔胺类抗抑郁药对NE和5-HT再摄取均有阻断作用(氯米帕明主要作用于5-HT),而仲胺类则对NE再摄取具有选择性阻断作用,临床应用中发现,这类药物对于抑郁发作的疗效均在60%~70%,经过4~6周的治疗其疗效较安慰剂高约一倍,但其抗抑郁疗效均需要3~4周时间方能达到高峰,在治疗初期疗效不显著时仍需对病人实施严格的监护以防止出现自杀行为,另外,叔胺族三环类药物具有较强的镇静催眠作用,可望在治疗初期缓解抑郁症伴发的睡眠紊乱和焦虑烦躁症状。

尽管三环类药物抗抑郁疗效肯定,但其安全性较差,过量时致死率较高,在三环类药物广泛应用的时期,不少抑郁症病人最终采用医生处方的这类药物服毒自杀,其次,这类药物的不良反应也较多,主要表现为心血管毒性,过度镇静,抗胆碱能副作用,体重增加以及导致记忆力和注意力一过性下降等,由于这些原因,加上这些药物起效慢而且需要每天多次给药,因而致使病人的依从性很差,不少病人长期接受亚治疗剂量或在尚未达到充分的疗程即中断治疗。

B.新型抗抑郁药物:新型抗抑郁药物,尤其是以氟西汀(fluoxetine)为代表的SSRIs的出现使抑郁症的治疗有了进一步改观,氟西汀是于1995年进入我国市场的第1个SSRIS,此后又陆续有帕罗西汀(paroxetine),舍曲林(sertraline),西酞普兰(citalopram)等上市,这类药物的抗抑郁疗效与三环抗抑郁药相当,起效时间也需要2~3周,但由于其药理作用上的高选择性,与传统药物相比其安全性和不良反应特性均有了显著提高,使绝大多数病人均可能在门诊接受治疗,而且对其工作,生活能力影响很小,每天1次的给药方案以及初始剂量等于治疗剂量的特性大大简化了治疗方案,使越来越多的非精神科医生能够应用自如,因而在精神科乃至综合医院门诊均得到了广泛应用。

除SSRIs外,其他新型抗抑郁药物还有米安色林(mianserin),曲唑酮(trazodone), 文法拉辛(万拉法新),吗氯贝胺(moclobemide)业已在我国上市,而氟伏沙明(fluvoxamine) 安非他酮(丁胺苯丙酮),奈法唑酮(nefazodone),米氮平(米它扎品),腺苷蛋氨酸(ademetionine),阿莫沙平(amoxapine)圣.约翰草(St John’s wort)等有的已经或正在我国进行临床试验,这些药物尽管药理作用部位和抗抑郁作用机制各不相同,但均与NE和(或)5-HT系统有关,其疗效和起效时间与三环类或SSRIs相当,不良反应显著低于三环类药物,与SSRIs类似。

C.病人教育:由于抗抑郁药物均需要连续服用2~3周甚至更长的时间方能出现显著的临床进步,而其不良反应的出现则可在服药后很快即可出现,因此,医生需要下工夫进行病人教育,将这种药理学特点给病人加以解释,进而提高其依从性,应当告诉病人,抑郁症的表现既有生物学的也有心理学因素的影响,而药物治疗对这两方面都有作用,病人不应完全依赖于药物,仍应发挥其主观能动性,因为这种药物的效果并非即时出现的,即使一种药物经过1个疗程治疗效果不佳,仍有其他治疗方法可供选择,有的医生可能觉得服药后出现一定程度的不良反应反映了药物正在起作用,因而是一种积极的现象,但即使这种所谓积极的现象有时也需要同病人解释清楚,比如,SSRIs在起效之前可能会出现激越情绪增高,胃肠道反应等症状,应当告诉病人,这种反应有时是不可避免的,随着治疗时间的延长有可能逐渐减轻乃至消失,采用三环类传统药物治疗时对这种不良反应的解释就更重要,并且应让病人了解在服药过程中可能先出现睡眠的改善,食欲的活跃,然后是精力开始恢复,而最后才是情绪的改善,这种病人教育看似简单,某些医生可能不屑去做,但它与给特定的病人选用适宜的药物和剂量同样重要,在不少病人中可能是治疗成功的关键。

D.药物选择:由于目前市场上可供选用的抗抑郁药物繁多,因此根据病情选用适当的药物就成为一个重要问题,一个通用的原则是,如果某个病人既往采用某种抗抑郁药治疗有效,那么就有充分的理由再次选用,假如病人的亲属也患有抑郁症并采用某种药物治疗有效,也可以作为参考,除此之外,抗抑郁药的选择则主要是根据药物的不良反应特点,这就需要考虑到药物本身所存在的导致不良反应的潜在危险及其严重程度。

在这里,SSRIs具有很好的优势,已成为首选药物,氟西汀是第1个成功上市的抗抑郁药物,一直作为首选药物使用,多数医生仍认为它是最有效的药物,上表中所列的不良反应都是一过性的,病人一般能够耐受,不至于影响治疗,SSRIs的一种较持久的不良反应为性功能障碍,主要表现为性高潮延迟,这些不良反应多与SSRIs造成的5-HT功能增强有关,如果出现这些不良反应而需要换药,可以考虑换用仲胺类三,四环抗抑郁药物,因为这类药物较少产生5-HT功能增强,而且抗胆碱作用和其他不良反应也略轻,如马普替林,地昔帕明(去甲丙米嗪),去甲替林等,据称大剂量文法拉辛(日剂量在300mg以上)抗抑郁起效可能较快,因此,对于重度而且自杀严重的病人可考虑选用,由于其胃肠道以及困倦副作用较强,不太适用于轻,中度抑郁症,安非他酮(丁胺苯丙酮)是一种DA,NE再摄取抑制剂,其主要特点是一般不良反应较轻,对性功能影响小,但由于其对DA功能的促进作用不太适用于伴有精神病性症状的病人,奈法唑酮是一种5-HT再摄取抑制剂和5-HT2受体拮抗剂,它对性功能的影响低于SSRIs类药物,而曲唑酮在化学结构上与奈法唑酮接近,是5-HT再摄取抑制剂,对NE,DA再摄取均无作用,该药还具有5-HT受体拮抗作用(5-HT1A,5-HT1C,5-HT2),而其一种活性代谢产物m-氯苯基哌嗪(mCPP)却是一种5-HT受体激动剂,因此其药理作用机制较复杂,曲唑酮同时具有α1-阻断和H1阻断作用,在新型抗抑郁药物中其镇静催眠作用最强。

E.抑郁症的生物学特征:抑郁症的某些生物学特征也可作为选择抗抑郁药物的参考依据,有人采用抑郁症的生物学标志选择药物,如采用24h尿中NE代谢产物MHPG排泄量的高低来选择用药,尽管存在外周源性MHPG的影响,尿MHPG的量仍能大致反应中枢NE活性,尿MHPG排泄量低者可能存在中枢NE代谢的下降,即NE功能的下降,因此,采用主要作用于NE功能的药物如马普替林,地昔帕明(去甲丙米嗪),去甲替林等,当尿中MHPG排泄量正常或升高时,可能说明中枢NE功能正常或亢进,因此采用主要作用于5-HT系统的药物如SSRIs或氯米帕明(氯丙米嗪)可能疗效较满意,但由于NE与5-HT递质系统之间错综复杂的相互调节,采用抗抑郁药长期治疗对5-HT和NE两种递质系统受体均会出现相同趋向的调节,因此,一般的说,各种抗抑郁药对所谓NE型和5-HT型抑郁症均有效。

F.不典型抑郁症:较一致的研究结果是MAOI对不典型抑郁症的疗效优于TCAs,临床研究中所采用的MAOI主要是非选择性不可逆的MAOI如苯乙肼,而属于新型可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMAs)的吗氯贝胺是否也具有同样的特点,尚待进一步研究。

G.伴精神病性症状的抑郁症:此类病人单独使用抗抑郁药物或抗精神病药物疗效均不理想,阿莫沙平是抗精神病药物洛沙平(loxapine)的代谢产物,它同时具有5-HT再摄取阻断和DA受体阻断作用,该药可能是惟一一个治疗伴精神病性症状的抑郁症有效的抗抑郁药,最常采用的治疗方法是将抗抑郁药物与抗精神病药物联合应用,常用的抗精神病药物有甲硫哒嗪,氯普噻吨(泰尔登),舒必利等具有一定抗抑郁作用的抗精神病药物以及奋乃静等较为安全的药物,在这种合并用药时应注意药物交互作用的潜在可能性,某些安全性较差,治疗剂量范围较窄的药物需要适当减少剂量,另外,电抽搐治疗的疗效可达86%,也是可以考虑的一种选择,由于安非他酮(丁胺苯丙酮)对DA再摄取具有轻度抑制作用,可能导致精神病性症状的加重,因此应当避免用于治疗伴精神病性症状的抑郁症病人。

H.伴有焦虑症状的抑郁症:焦虑与抑郁的同病现象现在受到越来越多的重视,这类病人多属于抑郁症伴发焦虑,一般讲,这类病人单用抗抑郁药物,即使没有镇静催眠作用的药物如氟西汀等SSRIs治疗同样有效,在抑郁改善的同时其伴随的焦虑也随之改善,不需合并使用苯二氮卓类药物,但少部分服用SSRIs的病人在服药早期会出现轻度烦躁,失眠的不良反应,因此应采用小的起始剂量,如推荐治疗剂量的1/2甚至更小,采用具有镇静作用的抗抑郁药物如阿米替林,多塞平(多虑平),曲唑酮,米安色林等可能会使焦虑,失眠症状得到较快的改善,但并不能缩短其抗抑郁疗效出现的时间,对少数用SSRIs治疗出现焦虑失眠的患者可加用其他抗焦虑药物,或小剂量抗精神病药物,可使焦虑失眠症状得到较快的改善。

I.躯体疾病伴发的抑郁症:综合医院的抑郁病人常伴发于各种躯体疾病,尤其是慢性躯体疾病,这类抑郁症状采用抗抑郁药物治疗是有效的,需要注意的是应采用安全性较好的新型抗抑郁药物如SSRIs进行治疗,此时,需要注意两个问题:其一,药物交互作用,主要是SSRIS对P450酶系统的影响;其二,治疗躯体疾病所用药物所具有的导致抑郁的作用,即使疾病本身不会导致抑郁症状,也应考虑由于长期疾病状态作为一种应激因素导致情感障碍的可能,因此,在治疗中应注意原发躯体疾病的治疗,同时,情感障碍的好转肯定会对躯体疾病的好转带来十分有利的条件,有关内容参阅本书中有关“躯体疾病伴发精神障碍”的内容。

J.更年期抑郁:常见于更年期的抑郁症多呈迁延病程,并伴有多种自主神经功能紊乱,焦虑,激越,失眠也多见,采用SSRIs等新型药物治疗应考虑从低剂量开始,逐渐增加剂量以进一步减少不良反应,采用具有抗焦虑作用的药物,或合并应用抗焦虑药,同时,合并应用激素类药物以调节内分泌的紊乱也是治疗成功的关键。

K.药物的更迭和依从性:抗抑郁药治疗无效的主要原因来自剂量不足或疗程不够,要判断一次抗抑郁治疗疗效,需要采用足量足疗程的治疗,抗抑郁药一般治疗剂量请参见本书“药物治疗”节,只有当一种药物足量治疗4~6周后仍无效,方可考虑换药,采用血药浓度监测对TCAs的剂量调整可能有所帮助,病人对治疗的依从性始终是治疗成功的关键,最近有关抗抑郁药物依从性的研究发现,门诊病人中半数以上多少存在依从性问题,而且这种依从性问题随治疗时间的延长和来诊间隔的加宽而逐渐加重,病人有取悦于医生的行为模式,每次来诊前的数天内,其服药比较有规律,因此即使采用严格的血药浓度监测方法也不一定能够及时发现并完全避免这类问题,由于病人服药不规律可能导致疗效下降,也可能导致临床上无法预测,无法判断的不良反应,因此,采用半衰期长,服用简单的药物在门诊治疗中具有明显的优越性,因为这类药物不易出现漏服,即使偶尔漏服对疗效也不会有显著影响。

L.难治性抑郁:难治性抑郁症的治疗选择是当前的研究热点之一,人们探讨了各种方法,包括以下几种选择:

a.治疗过程的考察:当一种抗抑郁药物疗效欠佳时,首先应当考虑用药剂量和疗程是否充分,病人是否遵医嘱服药,如有条件监测血药浓度,对于TCAs治疗尤其有帮助。

b.换药:应首先考虑与既往用药作用机制不同的种类,若采用SSRIs治疗无效,可首先考虑换用NE再摄取抑制剂,如马普替林,去甲替林等;反之亦然。

c.两种抗抑郁药的合用:临床上常见有医生将两种抗抑郁药物合并应用于一些单一用药治疗效果欠佳的病人,在此种合并用药中,应尽量避免将两种在药效动力学或作用机制上十分类似的药物合并应用,如合用两种三环类药物或两种SSRIS,比较可取的是将两种作用机制差异较大的药物合并应用,如TCAs SSRIs或三环类 一种其他新型抗抑郁药,有些研究发现这种合并应用对某些难治性抑郁症有效,既往曾发现TCAs与MAOI合用对某些难治性抑郁有效,但最近已不再提倡这种合并,因为其不良反应大,安全性也很差,而SSRIs与经典的MAOI的合用则属于禁忌,尽管临床观察中发现SSRIs与RIMAs的合用安全性没有重要问题,但其疗效是否提高尚未确立。

d.抗抑郁药合用锂盐:锂盐本身对于抑郁症的治疗有一定效果,由于它的作用部位主要位于第二信使,因此与现有抗抑郁药物可能具有协同作用,不少临床试验证实,加用碳酸锂的确可以使相当一部分单用抗抑郁药治疗无效的病人获得满意的治疗效果,对于双相情感障碍病人加用碳酸锂尤为适当,碳酸锂的日剂量为900~1200mg,血浓度在0.6~0.8mEq/L较适宜,值得一提的是,在治疗伊始即合用碳酸锂和一种抗抑郁药并不一定能够增强疗效,加用锂盐后一般7~14天可能出现疗效。

e.抗抑郁药合用抗精神病药:抗精神病药物主要作用于DA系统,同时有可能由于对CYP450酶的影响与抗抑郁药在药代动力学上产生交互作用,达到疗效上协同的效果,对于存在精神病性症状的抑郁症病人或精神分裂症合并的抑郁症状采用此种方法疗效更好,常用药物有甲硫哒嗪,奋乃静,氯普噻吨(泰尔登),舒必利等。

f.抗抑郁药合用甲状腺素制剂:一些抑郁症病人存在亚临床甲状腺功能低下,加用T3或T4治疗可能有效,即使没有此种情况的病人加用甲状腺素也有可能提高抗抑郁药的疗效,既往研究中多采用碘塞罗宁(三碘甲状腺原氨酸)(T3)或甚至加用甲状腺素,均有一定提高疗效的作用,最近采用更多的是T3的左旋异构体liothyronine, 25~50μg/d,给药7~14天后有可能见效,机制不明,起效后应维持有效剂量至少2个月,之后以缓慢的速度逐渐减量直至停用。

g.电抽搐治疗:尽管人们对电抽搐治疗仍有不少顾虑,但对于严重抑郁症以及难治性抑郁症它仍是最佳选择之一,对于重度抑郁症电抽搐的疗效可达90%,而且起效较快,尤其适用于存在严重自杀危险的病人。

最近采用双盲安慰剂对照试验初步发现,采用氟西汀(40~60mg/d)与奥氮平(5~20mg/d)合并治疗难治性抑郁症有效率可达60%以上,而奥氮平或氟西汀单用的疗效只有20%左右,但由于病例数较少,尚需进一步验证,由于新型抗精神病药物具有5HT2a受体阻断作用,而氯氮平和奥氮平同时对其他一些受体亚型也具有较强的药理活性,可能给抗精神病药物与抗抑郁药合并治疗难治性抑郁症带来更广阔的前景,有关这方面的研究也正在进行之中。

M.预防复发:抑郁症的复发率较高,研究指出,首次抑郁发作恢复后约50%的病人可能在不久的将来再次出现抑郁发作,因此,对抑郁症复发的预防是一个重要环节,也是临床治疗学上较难掌握的一环,许多时程长达1年以上的临床研究确定,长期抗抑郁药物的应用可以有效地预防抑郁症的复发,但确定预防用药的长短是比较困难的,WHO专家咨询组的建议是,在首次抑郁症发作治愈后应预防用药至少6个月;在第2次发作痊愈后应预防用药2~3年;而出现第3次发作时,应考虑终身服药预防复发,但在临床实践中尚应根据病人的病情严重度,工作及生活情况,服药带来的不便等综合考虑。

其中病情严重度是一个重要的因素,如果抑郁发作伴有明显的自杀倾向,应考虑较长时间的维持治疗,一般认为,抑郁发作恢复后应至少维持用药6个月,如果此次发作并非第1次,应综合考虑既往发作情况,当既往某次发作的病程超过6个月时,维持用药时间应至少不短于既往发作的病程,这主要是考虑预防抑郁症状的再燃,即再次恶化而非另一次发作,如果两次发作间隔时间少于2.5年时,应考虑较长时间的维持治疗,如5年,维持治疗应尽量采用半衰期较长,服用方便,不良反应较小的抗抑郁药物,采用低于临床治疗剂量的新型抗抑郁药作为预防用药的效果尚无肯定的研究资料验证,但如果治疗剂量超过了最低有效剂量,在预防用药时不妨将剂量减少到最低有效剂量。

②双相情感障碍:双相情感障碍与抑郁症之间具有相当多的差异,这种差异主要来自对其进行的家族遗传学研究,生物学研究,临床特点的研究以及病程和转归的研究,在双相情感障碍的治疗中应特别注意不要加速由抑郁向躁狂状态或由躁狂向抑郁状态的转化,因为这种转化可能会最终导致双相循环的加快,使治疗更加棘手,疗效也更差。

A.心境图(mood charting):对于双相情感障碍病人,尤其是病程较长的病人,应当画心境图来指导临床用药的选择,心境图是在一条时间横轴上将各次心境障碍的发作采用向上或向下的曲线为代表画在上面,向上的曲线代表躁狂,向下的曲线代表抑郁,曲线离时间横轴的距离代表心境障碍的程度,在心境图上再采用各种带有标记的直线标示出药物治疗的品种,剂量和时程,如果必要,可以将对心境障碍具有重要意义的生活事件在心境图上采用特定标记标识出来,根据心境图及其上面的药物治疗标示,医生可以十分明确的了解病人心境障碍的发作频度,程度,障碍发作与季节的关系,药物治疗种类以及对某种特定治疗药物的反应,可想而知,这种心境图对于病程较长的反复发作病人的药物治疗选择具有非常重要的参考价值。

B.镇静催眠药物的应用:在情绪稳定剂起效之前采用具有镇静催眠作用的苯二氮卓类药物可以达到改善睡眠进而改善与失眠有关的激动和不安症状,有两种值得推荐使用,氯硝西泮和劳拉西泮(罗拉),这两种药物均有注射制剂,适用于不愿服药的病人,另外,氯硝西泮作用时间较长,不需频繁给药,而且其代谢不受酶诱导剂如卡马西平或酶抑制剂如帕罗西汀,氟西汀的影响,有研究发现曲唑酮有诱发双相快速循环的可能,因此在双相障碍抑郁发作中不推荐使用。

C.抑郁状态:双相情感障碍的抑郁发作可以采用抗抑郁药物治疗,如三环类,SSRIs以及其他新型抗抑郁药,对抑郁发作本身抗抑郁药同样具有良好的效果,但基本上所有的抗抑郁药物在双相障碍病人均可诱发躁狂,而反复诱发的躁狂发作有可能使循环加速,更为接近快速循环型障碍,使治疗难度加大,初步资料显示SSRIs诱发躁狂的可能性要小一些,较三环类更适合用于双相障碍抑郁发作,由于三环类药物存在显著的不良反应,同时具有用于自杀的潜在危险。

因此,目前一般主张将SSRIs类药物作为一线用药,在双相情感障碍抑郁发作的治疗中,氟西汀的应用受到一定的限制,因为其半衰期较长,停药后药理作用仍会持续相当长的时间,一旦出现躁狂发作(无论是否由于药物引起),抗躁狂治疗的发动可能会存在一定的困难,有资料显示,双相障碍目前为抑郁者对锂盐的反应显著高于单相或重性抑郁患者,与三环类疗效接近,有些对抗抑郁药甚至锂盐反应差的病人采用抗癫痫药丙戊酸钠或卡马西平可以得到满意的效果。

D.躁狂状态:目前用于躁狂状态的治疗的所谓情绪稳定剂包括锂盐以及抗癫痫药中的丙戊酸钠和卡马西平。

a.锂盐:锂盐迄今仍是治疗躁狂状态的首选药物之一,锂盐的最佳适应证典型或纯躁狂发作,这些病人以心境高涨为主要症状,伴有夸大,活动增多,睡眠需要减少等躁狂的典型行为表现,对此类病人锂盐的有效率可达90%,而对于混合性躁狂发作,即以易激惹为主要症状,同时伴有一些抑郁相关症状的发作,锂盐治疗效果欠佳,另外,锂盐对于快速循环型病人,每次发作时间较短的病人,以及没有心境障碍家族史的病人疗效也不好,在疗效理想的病人,服用锂盐7~14天即开始起效,但不少病人的疗效可能需要3~4周方能达到,因此需要其他合并用药使病人能安全渡过这一起效延迟期,如苯二氮卓类,抗精神病药物等。

b.丙戊酸钠:丙戊酸钠是美国FDA批准用于治疗双相障碍的药物,许多研究显示,该药对于急性躁狂发作病人的疗效与锂盐相同(Bowden et al,1994),其疗效在用药第5天后开始出现,躁狂的核心症状如心境高涨,睡眠需要减少,活动过多对治疗反应良好,而伴随症状如言语加速,判断力下降则改善稍差,Bowden(1994)的研究还显示,丙戊酸钠对混合性发作,快速循环性发作病人的疗效与对纯躁狂发作的疗效接近,丙戊酸钠可以采用20~30mg/kg的负荷剂量治疗,有可能在13天内就出现部分疗效,治疗安全有效血清浓度为45~110μg/ml。

c.卡马西平:许多研究发现卡马西平是一种有效的抗躁狂药,但对其疗效进行的双盲对照研究较少,因此迄今该适应证尚未获得美国FDA的批准,卡马西平对混合型躁狂发作疗效较好而对纯躁狂发作的疗效可能稍逊于锂盐,与抗精神病药物相当,对快速循环型病人的疗效不如对非快速循环型病人疗效好,卡马西平是P450 3A4同工酶抑制剂,其抑制作用在服药4~8周较为明显,同时服用经此同工酶代谢的药物如阿普唑仑,口服避孕药,舍曲林,氯氮平,多种Ca2 通道拮抗剂等应注意适当调整剂量。

d.Ca2 通道拮抗剂:曾有报道采用维拉帕米(异搏定)治疗躁狂发作有效,但最近进行的对照研究显示其疗效不如锂盐(Walton et al,1995),其原因可能是维拉帕米脂溶性差,因而难于进入血脑屏障,采用脂溶性较高的Ca2 通道拮抗剂如尼莫地平(nimodipine)或硝苯地平(nifedipine)可能会有较好的效果,但尚缺乏临床试验证实。

e.新型抗精神病药物:最近有研究显示,不典型抗精神病药物氯氮平,利培酮,奥氮平治疗双相情感障碍有效,而且后两种药物不良反应较少,但其长期效果如何尚待进一步研究

f.药物选择:由于对丙戊酸盐抗躁狂疗效的确认,躁狂发作治疗的药物选择应首先考虑锂盐和丙戊酸盐,尤其是复合丙戊酸钠(一种丙戊酸与丙戊酸钠按1∶1配比制成的肠溶片剂),锂盐对于纯躁狂,即以情感高涨为主征的发作,以及既往采用锂盐治疗有效的病人可以首选,而对于混合性发作,快速循环性发作,继发性躁狂发作,伴有物质依赖的发作可以作为首选。

E.维持治疗:双相障碍具有反复发作性,因此在躁狂或抑郁发作之后应采用维持治疗,锂盐对情感障碍复发的预防作用较安慰剂高2倍,可以作为维持治疗选择,其有效维持治疗血锂浓度应在0.8~1.0mEq/L左右,低于0.6mEq/L效果不好,锂盐安全性差,不良反应颇多,在长期维持治疗中应予注意,每隔半年进行一次甲状腺功能检查是必要的,因为锂盐具有导致甲状腺功能低下的倾向,最近研究显示,丙戊酸钠对双相情感障碍的维持治疗效果与锂盐相当,而不良反应较少,对于先证为纯躁狂发作,混合型发作,循环型发作患者疗效较好,而对先证为抑郁发作者效果较差(Lambert和Venaud,1995,Bowden,1998),卡马西平维持治疗研究较少,结果也不尽一致,其效果总的不如锂盐,尚待进一步研究,至于维持治疗的时程仍需综合考虑服药的好处和劣势,单考虑对复发的预防作用,服用时间自然应是尽量的拉长,尤其是对于复发次数多,间隔时间短的病人。

(2)心理治疗:有关心理治疗,尤其是对抑郁症的心理治疗,参见本书“心理治疗”一章中的相关内容。

2.抗抑郁药临床应用的进展:传统的抗抑郁药主要有两大类,即三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。

(1)传统抗抑郁药:

①MAOI:MAOI也是较早应用于临床的一类抗抑郁药,通过抑制MAO,减少单胺神经递质的降解,增强中枢神经系统单胺神经递质的功能,由于这类药物不良反应较多,临床应用受到限制,近几年研制出选择性A-MAOI,药物不良反应明显轻于无选择性的MAOI,代表药物为吗氯贝胺,吗氯贝胺口服易吸收,达峰时间为1~2h,消除半衰期为1~2h,该药已用于临床多年,证实其抗抑郁作用与TCA相似,也用于治疗焦虑症,心境恶劣及惊恐症等,MAOI不能与SSRIs同时应用,两药的使用间隔时间至少为2周。

②三环类抗抑郁药(TCA):TCA主要包括丙米嗪,阿米替林,多塞平,氯米帕明等,TCA为脂溶性,口服后从胃肠道吸收好,存在首过效应,有50%~60%的药物进入体循环,TCA在体内的代谢途径广泛,在肝内进行生物转化,为羟化或脱甲基作用,一般通过肾脏排泄。

TCA为较早应用于临床的去甲肾上腺素及5-HT功能增强剂,用于治疗抑郁症,被认为是一类经典而有效的抗抑郁剂,在新型抗抑郁药未应用于临床之前,TCA常被作为一线抗抑郁药,该类药物引起的不良反应涉及面广,程度重,过量时易中毒致死,而且患者对药物的耐受性及依从性差,TCA的药理作用及其引起的临床效果。

氯米帕明是为美国FDA批准的治疗强迫症的药物,但在许多国家同时用作抗抑郁药,该药对5-HT再摄取的抑制并非是其惟一的作用机制,其代谢产物对去甲肾上腺素的再摄取也有抑制作用,其抗抑郁作用可能是两种作用的共同结果,通过多项临床试验,发现氯米帕明对抑郁症的治疗疗效与标准的TCA相当,其不良反应也相似,其去甲基代谢产物血药浓度与原型药相当。

(2)SSRIs:

①作用机制:目前在临床上应用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)共有5种,即氟西汀(Fluoxetine),舍曲林(Sertraline),帕罗西汀(Paroxetine),西酞普兰(Citalopram)及氟伏沙明(Fluvoxamine)。

SSRIs的作用机制与传统的抗抑郁药不同,主要通过选择性抑制神经元突触前膜5-HT泵对5-HT的再摄取,从而增加突触间隙5-HT的浓度,增强5-HT系统功能,起到抗抑郁作用,SSRIs安全性高,不良反应少。

②临床应用:5种SSRIs均具有明确的抗抑郁作用,同时不良反应明显比TCA少而轻,已被作为治疗各型抑郁症的一线药物,在治疗抑郁症中,SSRIs具有一些共同特征:

A.剂量-效应曲线平坦,在常规治疗量可取得较满意疗效,此时若继续增加剂量,疗效的增加并不与之成正比;相反,由于高剂量药物引起的不良反应酷似抑郁症状,反使有效率降低;而且SSRIs起效需一定时间,初期即用高剂量会使患者因不良反应大,疗效差而中断治疗,氟西汀及帕罗西汀通常最小有效剂量为20mg/d,舍曲林及氟伏沙明为50mg/d,西酞普兰为40mg/d。

B.在通常的有效剂量时,抗抑郁疗效相当。

C.用维持量预防复发时疗效相似,1年的随访研究发现维持治疗时的复发率较安慰剂约低30%。

D.在通常最小有效剂量时,各种SSRIs对70%~80%血小板摄取泵产生抑制作用,反映出各种SSRIs在治疗量时可抑制中枢神经系统60%~80%的5-HT摄取。

E.和TCA相比,不良反应较温和,另外,SSRIs对强迫症,焦虑症,慢性疼痛,神经性厌食等均有一定疗效。

③安全性:SSRIs的治疗指数大,即使患者过量服用也不会出现严重的毒性反应,如心律失常,血压异常,癫痫发作,昏迷及呼吸抑制等,SSRIs与其他药物的相互作用所致危险性小,但与MAOI合用时可产生5-HT综合征,由于SSRIs抑制5-HT再摄取,MAOI抑制5-HT的降解,两者合用时具有协同作用,造成生理功能的严重失调,可出现高热,多汗,胃肠窘迫,精神状况改变,意识障碍,肌阵挛等症状,由于MAOI作用时间长,此综合征的危险性大,持续时间长,如合用的SSRIs消除半衰期长,两者的协同作用可致死,因此,在MAOI停药2周后方可用SSRIs,反之亦然。

SSRIs的不良反应的严重程度与剂量相关,在治疗剂量时不良反应小,耐受性好,治疗中断的发生率低,SSRIs可产生各种性功能障碍,包括性感缺乏和性欲减退,在常规剂量时,各种SSRIs产生的性功能障碍基本一致,值得注意的是,SSRIs产生的许多与剂量相关的不良反应可被误认为抑郁症状,包括紧张不安,易激惹,焦虑,嗜睡或日间疲劳感,厌食,疲惫,性功能障碍等,这提示以下两个问题:

①高剂量时SSRIs的有效率反而会降低;

②由于药物蓄积是逐步进行的,在治疗一段时间后才出现上述症状,临床上很可能被误认为药物失去疗效,此时正确的处理方法是减少药物剂量而非增加药物剂量,故临床医师应尽量使用最小的有效剂量。

多年来,用TCA治疗时必须从小剂量开始,经逐步滴定才能达到有效治疗量,这主要是为了给患者一个适应各种不良反应的过程,SSRIs在大多数患者中无须剂量滴定,可直接使用治疗剂量,而且不需要常规进行治疗药物监测。

④各种SSRIs的药代动力学差异及其临床意义

A.蛋白结合率:氟西汀,帕罗西汀和舍曲林与蛋白的结合率高(>95%),而西酞普兰和氟伏沙明的蛋白结合率相对较低(分别为50%和77%),但SSRIs主要与α-酸性糖蛋白结合,且结合力弱,与蛋白结合率高的药物合用时,一般不增加这些药物的游离血浓度,因此无显著的临床意义。

B.代谢:在SSRIs的代谢中,CYP酶系起重要作用,酶系的分类见表9。

CYP酶的第1部分数字为家系分类编码,同一家系的酶至少有40%的氨基酸序列相同,第2部分字母进一步将CYP酶分成各个亚系,同一亚系的酶至少有55%的氨基酸序列相同,最后一部分数字代表编码特定酶的基因。

所有SSRIs在代谢过程中必须经过氧化代谢,不同的CYP酶参与不同SSRIs的代谢,SSRIs与CYP酶是相互作用的,对CYP酶的抑制作用是这类药物的显著特点之一。

由于SSRIs应用范围广,治疗时间长,常用于伴有其他躯体疾病的患者,故此抑制作用有重要临床意义,CYP 1A2主要受氟伏沙明抑制,故由此酶进行生物转化的药物,其清除受氟伏沙明影响,例如,氟戊沙明与某些TCA(如氯米帕明)合用可增加后者的血药浓度,还可使茶碱和氯氮平的血药浓度升高,地西泮在低浓度时主要由CYP 2C19代谢,氟伏沙明(平均剂量为112mg/d)可使其清除率从0.4mg/(kg min)降至0.14mg/(kg min),并使消除半衰期延长。

由于许多药物的代谢都依赖CYP 2D6,因此有关该酶与SSRIs之间关系的研究较透彻,在研究SSRIs对CYP 2D6功能的影响时,地昔帕明常被用作标准底物,常规剂量时,氟西汀(20mg/d)使地昔帕明的血药浓度升高380%~640%,帕罗西汀(20mg/d)为327%~421%,西酞普兰(40mg/d)为47%,舍曲林(50mg/d)为37%,氟伏沙明(100mg/d)为14%,因此,在5种SSRIs中,仅氟西汀及帕罗西汀在常规剂量时对CYP 2D6有明显的抑制作用,舍曲林在较高剂量(150mg/d)时对CYP 2D6有较强的抑制作用(使地昔帕明血药浓度升高54%~70%),尚需注意的是,除了氟伏沙明外,其他4种SSRIs的代谢产物对CYP 2D6也有抑制作用,但在常规临床治疗中只有氟西汀达到了足以抑制此酶的浓度,因此,在停用氟西汀后,由于其代谢产物半衰期长达1周,药物相互作用的危险性将持续数周。

在研究CYP 3A3/4与SSRIs关系时,常采用阿普唑仑作为标准底物,体外研究显示氟伏沙明和去甲基氟西汀对此酶的抑制作用最强,舍曲林及帕罗西汀次之,氟西汀作用最弱,氟伏沙明可使阿普唑仑的血药浓度升高1倍,清除率降低55%;用氟西汀60mg/d,4天后,阿普唑仑血药浓度升高33%,一般来说,轻度抑制(20%~50%)时大多数时间在临床上不会产生明显的药物相互作用,由于酶受抑制后药物清除率降低,产生明显药物相互作用的可能性及其严重性随酶受抑制程度的增加而增加。

药物的活性代谢产物对疗效及安全性产生影响,因此临床用药需考虑该因素,这里所谓的“活性”是指代谢产物对5-HT再摄取泵及CYP酶有作用,氟西汀的代谢产物去甲基氟西汀对5-HT再摄取泵的抑制作用甚至比氟西汀强,选择性高,对CYP 2D6的抑制作用与氟西汀相当或略强一点,对CYP 3A3/4的抑制作用明显比氟西汀强,因此去甲基氟西汀有着重要临床意义,一方面,它对5-HT再摄取泵的抑制作用可增加抗抑郁效应,使临床效应的持续时间延长(因为其半衰期更长);另一方面,它对CYP 3A3/4和CYP 2D6的抑制,可使药物相互作用在停药后一段时间内仍然存在,舍曲林的代谢产物去甲基舍曲林对5-HT再摄取泵的抑制作用是舍曲林的1/10~1/25,在临床常规剂量时,其浓度仅为原型药的1/5,所以在大多数情况下无明显的临床意义,但它对CYP酶的作用和舍曲林一样强,而半衰期比舍曲林长(62~104h),因此可使临床效应的持续时间延长,其他SSRIs没有足以产生临床影响的活性代谢产物。

C.药代动力学模式:西酞普兰和舍曲林的药代动力学模式为线性,即药物浓度的变化与剂量的变化成正比,因此西酞普兰和舍曲林的疗效与剂量成正比,但当舍曲林剂量达200mg/d时,绝大多数5-HT再摄取泵已被抑制,此时继续增加剂量,不仅不能加强疗效,相反会加大药物不良反应,氟伏沙明,氟西汀和帕罗西汀的药代动力学模式为非线性,分次给药的半衰期明显长于单次给药状态,血药浓度变化与剂量的变化不成比例,因此在临床上,单纯增加这3种药物的剂量并不能使疗效相应增强。

D.消除半衰期:在5种SSRIs中,氟伏沙明的消除半衰期最短,为15~22h,因此临床上一般每天用药2次,西酞普兰,帕罗西汀及舍曲林的消除半衰期均为24h左右,一般每天用药1次,但帕罗西汀的半衰期与血药浓度有关,单次给药20mg,其半衰期仅为10h,只有持续每天20mg给药时,其半衰期才达到20h,这是因为帕罗西汀自身抑制了CYP 2D6的缘故,氟西汀的消除半衰期最长,为2~4天,其活性代谢产物去甲基氟西汀的长达7~15天,所以即使每周给药1次,仍可达稳态血药浓度,需强调的是,氟西汀及其代谢产物的消除半衰期长,清除慢,在停用氟西汀后要间隔较长一段时间后才能使用MAOI。

E.年龄,性别及躯体疾病对SSRIs代谢的影响:健康老年人(65岁以上)与健康年轻人对各种SSRIs的清除是有差异的,西酞普兰,帕罗西汀及氟西汀加去甲基氟西汀在老年人中的血药浓度比年轻人高近100%,氟伏沙明的代谢很少受年龄影响,而男性的血药浓度比女性低40%~50%,低剂量时尤为明显,年龄及性别对舍曲林也有影响,老年女性的血药浓度比年轻男性高35%~40%。

肝功能明显受损的患者可出现药物蓄积的情况,在单剂量研究中,SSRIs在肝硬化患者体内的消除半衰期约为正常人的2倍,肾功能减退可导致有药理活性的极性代谢产物蓄积,使患者对药物的反应明显改变,左心室功能减退可使肝,肾动脉血流减少,从而影响药物清除。

(3)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂:瑞波西汀(Reboxetine)是第1种去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI),该药通过抑制神经元突触前膜去甲肾上腺素再摄取,增强中枢神经系统去甲肾上腺素功能,从而发挥抗抑郁作用,尽管去甲肾上腺素和5-HT调节情绪的作用有重叠,但5-HT及去甲肾上腺素缺乏所致的症状群不完全相同,不是所有的抑郁症患者都对SSRIs或者NRI有效,部分患者对SSRIs有效,但未得到完全缓解,尚残留因去甲肾上腺素功能缺损所致的症状,即为残留情感淡漠效应,5-HT能抗抑郁药对5-HT缺乏的症状群(例如与抑郁有关的焦虑,惊恐,恐惧,创伤后应激障碍,强迫症状或饮食障碍)疗效较好,而去甲肾上腺素能抗抑郁药则对去甲肾上腺素缺乏所致症状群(例如疲乏,情感淡漠,认知障碍,尤其是注意缺损,信息处理减慢,操作记忆缺损,精神运动性迟滞等)可能具有更好的疗效,NRI的出现无疑是对SSRIs疗效的一种有力补充。

虽然有关该药的临床资料有限,但已有临床研究表明,瑞波西汀治疗抑郁症的疗效相当于TCA或SSRIs,值得一提的是它有利于提高患者社会功能及临床治愈率,总之,瑞波西汀对重性抑郁,用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好,而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗难治病例的辅助药物。

NRI对去甲肾上腺素再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关,同时也与其不良反应密不可分,从蓝斑投射至额叶皮质的去甲肾上腺素能神经元的作用与其治疗作用有关,突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体,NRI在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮质的其他区域去甲肾上腺素能神经元调节有关,可能通过α2受体而作用;而NRI对情感淡漠,疲乏,精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。

NRI所致的不良反应,可引起震颤,血压,心率改变,口干,便秘等症状,瑞波西汀的消除半衰期约为12h,常用剂量为4~8mg/d。

(4)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂:代表药物为盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride),一般认为,它的作用机制主要为抑制去甲肾上腺素,多巴胺的再摄取,在大鼠强迫游泳试验中,盐酸安非他酮腹腔注射的ED50为10mg/kg,与丙米嗪(ED50为10mg/kg),阿米替林(ED50为12mg/kg)的作用相似。

盐酸安非他酮普通片口服后吸收很快,2h内可达峰浓度,哺乳期妇女不应服用盐酸安非他酮,该药在人体广泛被代谢,只有不到1%的药物以原型药存在。

盐酸安非他酮缓释片平均半衰期约21h,分布相平均半衰期为3~4h,该药的常用治疗剂量为150~450mg/d。

现有的临床研究显示,盐酸安非他酮的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当,而且该药较少引起患者体重增加及性功能障碍,另外,盐酸安非他酮还被作为一种有效的戒烟药, 盐酸安非他酮常见的不良反应为食欲减退,口干,多汗,耳鸣,震颤,激越,失眠等,需注意该药可诱发癫痫。

(5)5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂:5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),为既抑制5-HT的再摄取又抑制去甲肾上腺素的再摄取,具有双重作用,SNRI的代表药物为文拉法辛(Venlafaxine),文拉法辛的剂量—效应曲线较陡,即在较高剂量时,其疗效明显增加,从药理学角度来说,较低剂量时,药物对5-HT的再摄取抑制作用明显,较高剂量时,对5-HT,及去甲肾上腺素的再摄取作用均较强,对DA的再摄取也有轻微的作用,使抗抑郁疗效也可能增加,当治疗剂量达225mg/d时,其抗抑郁作用可能比SSRIs好,该药的起效时间较快,治疗抑郁伴发的焦虑效果良好,文拉法辛与TCA,SSRIs等抗抑郁药比较,它们的抗抑郁作用相当,常释制剂的不良反应率见表11。

缓释制剂的不良反应少于常释制剂,需注意有人认为用文拉法辛治疗后可能出现躁狂症或轻躁狂。

文拉法辛口服后主要从胃肠道吸收,有首过效应,达峰时间约为1.7h,血浆蛋白结合率低,文拉法辛及代谢产物ODV的消除分别为5土2h及11土2h,药物在肝脏广泛代谢,主要经肾脏排泄,文拉法辛常释制剂治疗抑郁症的常用剂量为75~225mg/d,最高不超过375mg/d,一般2~3次/d,缓释制剂的常用治疗剂量为75~150mg/d,最高不超过225mg/d,1次/d。

由于文拉法辛兼有SSRIs及TCA,MAOI的优点,故该药具有一些优势:

①剂量一效应曲线较陡,当剂量较高时,疗效可能会增加;

②抗抑郁作用起效快;

③具有抗焦虑作用;

④治疗住院的严重抑郁症疗效好;

⑤对CYP2天6酶的作用小;

⑥可能获得更高的临床治愈率,它的不足之处在于高剂量时可引起血压升高,在使用时需逐渐增加剂量,不如SSRIs方便,SNRI类新药还包括Milnacipran和Duloxetine。

(6)去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药:去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)类的代表药物为米氮平(Mirtazapine),米氮平的主要作用机制为拮抗突触前α2自身受体及突触前α2异质受体而增加去甲肾上腺素,5-HT水平,加强去甲肾上腺素能及5-HT能的神经功能,同时特异性阻滞5-HT2A,5-HT2C及5-HT3受体,对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用,这与其具有抗焦虑,镇静作用及避免焦虑,恶心,性功能障碍等不良反应有关,根据其药理作用机制,米氮平也具有双重作用的特点,米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用,这与该药有时引起体位性低血压有关。

米氮平口服吸收快,达峰时间约为2h,药物消除半衰期为20~40h,血浆蛋白结合率约为85%,已有多项临床研究比较米氮平与TCA,SSRIs等的疗效,总体来说,米氮平的抗抑郁作用与TCA及SSRIs相当,在一项比较米氮平(15~60mg/d)及西酞普兰(20~60mg/d)的研究中,两种药物均显示了良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用,而米氮平的起效时间更快,对睡眠障碍的改善更明显,在观察米氮平与阿米替林长期治疗(20周)的临床研究中,米氮平组的复发率显著低于阿米替林组,除此以外,米氮平还用于治疗惊恐障碍,广泛性焦虑症及其他焦虑障碍,米氮平常用剂量为15~45mg/d,应用米氮平时,常见的不良反应为嗜睡,头晕,食欲增加,体重增加,口干,血清ALT升高等,NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药,但需进一步积累临床资料。

(7)5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂:5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的代表药物为奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone),SSRI是一种5-HT增强剂,作用机制较独特,主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用,最终促进5-HT1a受体调控的神经递质传递,奈法唑酮口服后吸收快而完全,达峰时间约为1h,首过效应明显,消除半衰期为2~4h,与血浆蛋白结合率高,分布容积为0.22L~0.87L/kg,奈法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮(Hydronefazodone)呈非线性药动学,奈法唑酮广泛被代谢,不到1%的药物以原型药从肾脏排泄。

该药对单相抑郁及双相抑郁均有效,疗效与TCA及SSRIs相当,奈法唑酮在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙米嗪相当,有报道奈法唑酮组(100~500mg/d)治疗的有效率为66%,丙米嗪组(50~250mg/d)的有效率为58%,当与SSRIs比较时,奈法唑酮的抗抑郁作用与氟西汀,帕罗西汀及舍曲林相当,同时显示奈法唑酮在改善抑郁伴发的焦虑,失眠及性欲下降等症状方面具有一定的优势,另外,该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症,与其他抗抑郁药相比,其优势包括:

①剂量一效应曲线较陡;

②不良反应少而轻;

③抗焦虑作用起效快;

④不会引起血压升高;⑤较少引起性功能障碍,其不足之处在于该药需2次/d用药,对CYP3A3/4的抑制作用明显,引起药物相互作用的可能性大,常见的不良反应为恶心,便秘,嗜睡,头晕,口干,视力模糊,体位性低血压等,起始剂量为200mg/d,治疗剂量为300~600mg/d,2次/d。

曲唑酮是一种相对选择性SARI,对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用较弱,该药已应用于临床多年,其抗抑郁及镇静作用明显,同时具有抗焦虑作用,对性功能影响少(甚至能治疗男性勃起不能),曲唑酮口服易吸收,达峰时间为1~2h,消除半衰期为5~9h,血浆蛋白结合率为89%~95%,适用于老年患者及伴有焦虑及失眠的患者,但需注意用药早期可能发生直立性低血压,常用治疗剂量为100~300mg/d。

(8)神经肽类抗抑郁药:

A.P物质受体拮抗剂:神经激肽(NK)受体亚型NK1受体拮抗剂被认为是一种有潜力的抗抑郁药,给大鼠短期或较长时间用NK1受体拮抗剂后,能显著增加背缝核5-HT神经元的自发性放电,而且与5-HT1a自身受体反应的减弱有关,这种作用与抗抑郁药相似,提示NK1受体拮抗剂通过增强对前脑5-HT受体的激活而发挥缓解焦虑及抑郁的作用。

RP67580为NK1受体拮抗剂,动物研究显示,给小鼠短期投予RP67580后,5-HT神经放电显著增加,表明5-HT传递功能增强,这与多数抗抑郁药的作用相似,另一方面,给小鼠投予PR67580后,能明显缓解焦虑及与紧张有关的反应,而且小鼠这些行为改变与5-HT神经放电的增加相关,然而这需要进一步研究长期用药的作用。

SR48968是选择性NK2受体拮抗剂,有关其电生理,生化及行为学等方面的研究均显示该拮抗剂具有抗抑郁作用,当给动物投予SR48968(0.3~10mg/kg腹腔注射)会出现抗抑郁剂样作用,可以减少大鼠及小鼠强制性游泳实验的固定性;也会减少猪崽因与母猪分离而引起的叫声(vocalizations),后一种的作用提示该拮抗剂与应激引起的P物质(SP)释放减少有关,它能减少因幼崽与母猪分离后引起的杏仁核中显示NK1受体作用的神经元增加,另外,给大鼠重复用SR48968(1mg/kg腹腔注射21天),可增加其海马部位cAMP反应结合蛋白的mRNA,当给动物予以强烈的应激或脑室内注射促皮质素释放因子(CRF)时,可引起蓝斑神经元放电及前额叶皮质去甲肾上腺素的释放,投予SR48968(0.3~1mg/kg腹腔注射)后,可减少动物的这种作用,另外发现SR48968(1mg/kg腹腔注射)能阻滞由NK2受体激动剂神经激肽A(Neurokinin A)引起的皮质去甲肾上腺素释放,这结果提示拮抗NK2受体与抑郁及CRF相关障碍的治疗机制有关。

MK-0869及“化合物A”均是NK1受体拮抗剂,在一项随机,双盲,安慰剂对照的“化合物A”治疗门诊抑郁症的临床研究中,研究组66例,安慰剂组62例,治疗观察6周,结果显示,研究组HAMD总分下降10.7分,安慰剂组下降7.8分,两组比较差异有统计学意义(P<0.009),而且在整个研究过程中未出现严重不良反应,性功能障碍的发生情况与安慰剂相似。

B.神经肽Y受体激动剂及拮抗剂:通过小鼠强制性游泳实验来筛选神经肽Y(NPY)受体激动剂及拮抗剂的抗抑郁作用,在小鼠脑室内注射NPY,NPYY1受体激动剂,NPYY2受体激动剂,NPYY1受体拮抗剂BIBP3226及BIBO3304,NPYY2受体拮抗剂BIIE0246,注射剂量为0.03~3nmol,结果发现NPY,NPYY1受体激动剂和Y2受体拮抗剂BIIE0246能明显减少小鼠固定时间,并与剂量有依存关系,而Y2受体激动剂,Y1拮抗剂BIBP3226及BIB03304没有这样的作用,当先给小鼠投予BIBO3304或BIBP3226能明显阻断NPY的抗固定作用,同时发现BIIE0246能增加小鼠的水平移动,上述研究表明NPY具有抗抑郁作用,而且可能主要通过Y1受体发挥此作用。

C.CRF受体拮抗剂:直接给动物的中枢神经系统投予CRF受体拮抗剂,可阻止因应激引起的行为反应,由此CRF受体拮抗剂被认为具有抗抑郁及焦虑的作用,已有研究提示CRF1受体拮抗剂可用于治疗抑郁及焦虑。

CRA1000及CRA1001均为非肽类的CRF1受体拮抗剂,它们对CRF1受体的IC50分别为20.6nmol及22.3nmol,CRA1000和CRA1001可以减少小鼠因应激引起的行为反应,嗅球损伤的大鼠会出现情绪反应(emotional responses)增加,给大鼠投予CRA1000或CRA1001后,损伤嗅球大鼠的情绪反应显著减少,当给大鼠投予CRF后,可致蓝斑神经元放电增加,然后再给大鼠投予CRA1000或CRA1001,可明显抑制这些作用,用较高剂量CRA1000时,可产生抗抑郁样及抗焦虑样作用。

D.其他肽类抗抑郁药:INN00835(Netamiftide)化学结构为4-fluoro-L-phenylalanyl-trans-4-hydroxy-L-prolyl-L-arginylglycyl-L-tr-yptophanamide ditrifluoroacetate,是一种新型的抗抑郁药,属于肽类,目前处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段,在一项双盲安慰剂对照的研究中,共有55例抑郁症患者,分3组:第1组22例,用INN00835治疗10天;第2组11例,先用INN00835治疗5天,后用安慰剂5天;第3组22例,只用安慰剂10天,INN00835均皮下注射,固定剂量为18mg/d,采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD),Montgomery-Asberg抑郁量表及Carroll抑郁自评量表等量表评定疗效,结果发现药物浓度与疗效相关,当平均峰浓度(Cmax)≥45.7ng/ml时,有效率为89%;而Cmax<45.7ng/ml时,有效率为40%,起效时间在用药后48h内,约治疗1周时,疗效最显著,并且其疗效可持续4周,未发现明显不良反应,Feighner等(2001)的临床研究也证实INN00835具有肯定的抗抑郁作用,根据疗效及安全性的结果,可以认为INN00835是一种起效快,安全性高,有潜力的抗抑郁药。

另外还有一些作用于HPA轴,可能也具有潜力的抗抑郁药处于临床研发阶段,例如退黑激素受体激动及选择性5-HT2c受体拮抗剂(melatonin agonist and selective 5-HT2c antagonist,MASSA),它能通过重新调整人体生物钟,发挥抗抑郁作用,选择性糖皮质激素受体拮抗剂(selective glucocorticoid receptor antagonist)也是正在研究的一种新型的抗抑郁药,它通过对受体的选择性拮抗作用,调节糖皮质激素及HPA轴的功能,发挥抗抑郁作用。

综上所述,作用于神经肽受体或肽类的新型抗抑郁药已初见端倪,这类药物的研发有利于进一步探索抑郁症的病理机制,有利于更好,更广泛地治疗抑郁,然而,这类药物仅处于动物研究及小范围临床研究阶段,尚需大量的临床研究以证明其治疗抑郁的疗效及安全性。

(9)其他抗抑郁药:其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等,噻奈普汀的作用机制不同于其他抗抑郁药,该药增加5-HT能神经突触前膜5-HT的再摄取,增加海马锥体细胞的放电,还可抑制由应激引起的下丘脑—垂体—肾上腺轴的激活,噻奈普汀已应用于临床多年,有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用,在与丙米嗪,氟西汀等的双盲对照研究中,噻奈普汀的疗效与这些药物相当,但噻奈普汀合用抗焦虑药的比例较低,噻奈普汀的达峰时间约为1h,血浆蛋白结合率为95%,消除半衰期约为2.5h,常用剂量为25~50mg/d。

圣.约翰草(St.John Wort)提取物为一种天然药物,其主要活性成分为金丝桃素,其药理作用机制复杂,对中枢5-HT及去甲肾上腺素均有作用,动物研究显示该药对大鼠脑细胞的5-HT,去甲肾上腺素,多巴胺的再摄取作用有明显的抑制作用,并且对以上3个系统的再摄取抑制作用具有相似的效价,这在已知的抗抑郁药中很少发现,其对MAO-A和MAO-B的抑制作用只有在较高的药物浓度下才能出现,金丝桃素对脑内的γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸的再摄取具有抑制作用,对后者的作用更强,金丝桃素可以提高大脑皮质5-HT2受体的密度,这和电休克治疗后皮质5-HT2受体的密度增加有相似之处,从多年积累的临床资料来看,圣.约翰草提取物对轻中度抑郁确有良好疗效,同时能改善失眠及焦虑,由于该药为天然药物,不良反应相当轻,但在临床应用时需注意光敏反应,在欧洲及美国,该药作为非处方药,常用治疗剂量为900mg/d,3次/d。

3.心境稳定剂新近研究:心境稳定剂(mood stabilizers)有时被称为心境(情感,情绪)调整剂或稳定剂,最初源于双相障碍治疗药物的情绪稳定作用(mood stabilizing effects),近年来,此类药物不仅仅是抗躁狂,对双相障碍躁狂,抑郁症状均有效,临床上使用该类药物后很少出现抑郁发作,而使用抗抑郁药时部分患者会诱发躁狂发作。

(1)分类:一般认为,某种药物只需具备对躁狂抑郁双相均有治疗或预防治疗作用即可归入此类,有学者提出心境稳定剂必须符合以下条件之一:对急性躁狂发作有效;对急性抑郁发作有效;预防治疗可减少躁狂复发;预防治疗可减少抑郁复发;治疗不加重原发疾病病情;治疗不增加发作循环。

①锂盐:包括碳酸锂(Lithium carbonate),枸橼酸锂,醋酸锂,溴化锂。

②抗痉挛药:

A.丙戊酸类:丙戊酸(Valproic acid),丙戊酸钠(Sodium valproate),丙戊酸镁(Magnesium valproate)等。

B.亚胺二苯乙烯类:卡马西平(Carbamazepine),奥卡西平(Oxcarbazepine)等。

C.γ-氨基丁酸受体激动唑尼沙胺类:加巴喷丁(Gabapentin),托吡酯(妥泰),Tiagabine,唑尼沙胺(Zonisamide)等。

D.其他抗痉挛药:拉莫三嗪(Lamotrigine,一种谷氨酸受体阻滞剂),非尔氨酯(Felbamate,一种脱水酶抑制剂)等。

③非典型抗精神病药 氯氮平(Clozapine),奥氮平(Olanzapine),利培酮(Risperidone),奎硫平(Quatiapine),齐拉西酮(Ziprasidone)等。

④钙通道阻滞剂:维拉帕米(Verapamil),尼莫地平(Nimodipine)等。

⑤苯二氮卓类:氯硝基去甲西泮(Clorazepam),氯硝西泮(Clonazepam),劳拉西泮(Lorazepam)等。

⑥其他:神经肽类(如普罗瑞林),大麻,雌激素-黄体酮结合治疗(estrogenic progesterone combination)等。

(3)临床应用:双相障碍的疗效仍不理想,心境稳定剂在临床使用时,往往采用联合治疗方法,合用方案的选择更多依赖医师的个人经验,不仅有多种心境稳定剂的合用,也有与抗精神病药,抗抑郁药,电休克治疗的合用。

①多种心境稳定剂合用:双相障碍症状和病程具有多样性,易变性和复杂性的特点,治疗难度大;部分患者疗效欠佳(症状控制不佳,缓解不彻底,部分症状迁延),易出现耐药性;而且总体上该疾病具有反复发作倾向。

迄今为止,尚未进行充分的研究来论证合用心境稳定剂的疗效和安全性问题,而其中需要考虑的问题是多方面的,例如药物的相互关系就是非常复杂的,可能有益也可能带来潜在的危险,因此惟一有效的总体原则是,在一种药物使用(剂量适度)的基础上,缓慢加用另一种药物,目前的临床经验认为,锂盐和抗惊厥药的合用有一定的优势,尤其推荐丙戊酸类和锂盐的合用。

②与其他药物和治疗方法合用:

A.与抗精神病药合用:因锂盐起效一般需要1周(达稳态血药浓度需5~7天),故在锂盐治疗的开始阶段常合用抗精神病药,以迅速控制兴奋躁动症状,一旦症状减轻即可停用。

锂盐与大多数抗精神病药合用比较安全,只有与氟哌啶醇合用时,有出现运动失调,意识障碍和癫痫样发作的报道,原因可能为锂盐在中枢具有拟谷氨酸能效应,氟哌啶醇阻断多巴胺能作用可促进谷氨酸释放,而谷氨酸受体过度兴奋可损害神经元造成不可逆性脑损害,因此目前主张,锂盐慎与氟哌啶醇合用。

需要指出的是,传统抗精神病药抑制呕吐的作用,在合用时可能掩盖锂盐早期中毒症状;同样可能将嗜睡,无力,震颤等锂盐中毒症状误认为是抗精神病药引起的不良反应,近年来,心境稳定剂与一些非典型抗精神病药(氯氮平,奥氮平,利培酮等)的合用越来越受到重视,因为后者也可归入心境稳定剂,故这种合用可以理解为上述的心境稳定剂之间的合用。

B.与抗抑郁药合用:与三环类抗抑郁剂,MAOI,SSRIs等各种抗抑郁药合用安全性均较好,且可能有协同作用,临床研究显示心境稳定剂合用SSRIs治疗双相障碍应用前景广阔,对于治疗双相抑郁的研究表现,锂盐单独使用不如合用疗效好。

C.与电休克治疗合用:除锂盐外,其他心境稳定剂与电休克治疗合用,未见严重不良后果报道, 锂盐可加强肌肉松弛剂的去极化作用,使呼吸恢复延缓,又可能造成神经毒性作用,故不推荐合用,可在电休克治疗结束后用于维持治疗。

D.与较新的一些其他治疗方法合用:重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一种较新的治疗双相障碍的方法,关于该治疗与心境稳定剂合用的评估问题尚缺乏足够的证据。

③常见合用方案:以锂盐,丙戊酸类,卡马西平3种药物为基础,常见临床合用方案如下。

A.锂盐:

a.与丙戊酸类药物合用:大多数研究认为这是一种安全,有效的合用,能降低双相障碍患者的复发率,对躁狂相和抑郁相均有效,并认为对于快速循环型和混合性发作最有效,该方案可作为锂盐或丙戊酸类无效时的首选治疗方案,该方案的不良反应与单用无明显差异,如体重增加,镇静,胃肠道反应,震颤等,一般不影响治疗的进行。

b.与卡马西平合用:系常见的合用类型,可作为单用锂盐疗效不佳者的一线治疗方案,其优势有:快速循环型起效快;单用锂盐不佳者合用后往往有效;较合用抗精神病药者耐受性好;较单用锂盐或卡马西平预防复发效果好;较低的锂维持量对工作影响小;能对抗卡马西平诱导的白细胞减少,一般仍认为比较安全,但既往有中枢神经系统疾患者最好避免使用。

c.与传统抗精神病药物合用:对于伴精神病性症状的双相障碍,该方案可作为一线治疗方案,具有较好的临床疗效和相对的安全性,并认为两药有协同作用,但患者的耐受性较差,对双相障碍似乎无预防作用,其神经毒性作用报道较多,主要涉及谵妄(老年患者),痫性发作,锥体外系反应,震颤,抽搐,脑功能异常,脑电图异常,另外还有低血压和心律失常,长期使用可能导致迟发性运动障碍,因此,该方案使用中需注意:既往有脑病,老年的患者出现神经毒性可能大;抗精神病药剂量宜低;血锂浓度不高于1.0mmol/L。

d.与非典型抗精神病药物合用:整体而言,该方案使用时间尚短,临床经验有待积累,锂盐与氯氮平合用在药物浓度和血细胞监测下,被认为是安全,有效的(氯氮平所致白细胞数减少作用可为锂盐部分抵消);不利的表现为神经毒性作用较明显,可导致糖尿病酮症酸中毒,恶性综合征等,锂盐与利培酮合用有较好的疗效和耐受性,可出现发热,磷酸肌酸激酶增高及白细胞计数增高等不良反应。

e.与苯二氮卓类药物合用:该方案应用指证:锂盐和抗精神病药合用过程中出现严重不良反应(尤其神经毒性反应);患者焦虑症状明显,该方案疗效和耐受性均较好,有出现共济失调,构音不清及成瘾的报道,但该方案仍有一定神经毒性作用,对于伴物质滥用者应尽量避免长期应用。

f.与新一代抗痉挛药合用:相关文献较少,加巴喷丁与细胞色素P450酶系无关,故与其他药物相互作用少,不与蛋白结合,锂盐与加巴喷丁的合用安全性良好,但其确切疗效尚待进一步研究,锂盐与拉莫三嗪的合用安全有效,并且对治疗双相障碍抑郁发作有效。

B.丙戊酸类:

a.与卡马西平合用:临床疗效肯定,但在安全性方面争论较多,这两种药物有协同作用,在单药治疗无效时该方案往往表现出戏剧性效果,有人发现给卡马西平治疗无效患者加用丙戊酸钠后,67%明显好转,卡马西平可诱导两药代谢,丙戊酸类同样通过肝P450细胞色素酶3A3/4系统代谢,合用时降低两药血浓度增加疾病复发风险,故需加大剂量(多加大丙戊酸类剂量),导致不良反应发生率增加;另一方面丙戊酸类可轻度抑制卡马西平的药物代谢使血液中游离卡马西平增加,因此,采用该方案需密切监测血药浓度,防止药物相互作用所致不良反应。

b.与传统抗精神病药合用:这是一种治疗双相障碍混合发作,快速循环型,伴精神病性症状的重要方案,临床疗效肯定,但安全性仍有怀疑,建议临床谨慎应用。

c.与非典型抗精神病药合用:有疗效肯定的报道,但临床经验同样有待积累,一项丙戊酸钠与氯氮平合用的开放研究中,共入组55人,有效率达87%,但不良反应较多,如过度镇静,恶心,遗尿,流涎,肝功能异常及神经毒性作用等,该方案中存在相互作用,丙戊酸钠一方面削弱氯氮平作用,另一方面可预防氯氮平所致痫性发作,与利培酮,奥氮平合用的文献较少。

d.与新一代抗痉挛药合用:相关文献较少,与加巴喷丁合用被认为安全有效,无需监测血药浓度,与拉莫三嗪合用疗效较理想,但可能出现严重的皮肤不良反应,故发现全身皮疹时应停药,需进一步研究证实。

C.卡马西平:

a.与传统抗精神病药合用:与高,中效价传统抗精神病药合用用于治疗典型躁狂和伴精神病性症状躁狂,临床疗效肯定,关于安全性需进一步研究,卡马西平可加速抗精神病药代谢,使后者血药浓度降低,合用时需注意。

b.与非典型抗精神病药合用:与氯氮平合用属禁忌,原因在于不良反应发生率高;卡马西平明显降低氯氮平血药浓度;有出现恶性综合征,扑翼样震颤的报道,与其他非典型抗精神病药合用经验少。

c.与钙通道阻滞剂合用:已知钙通道阻滞剂如维拉帕米(异搏停)能使卡马西平血药浓度升高,且出现神经毒性的报道较多,建议慎用。

d.与新一代抗痉挛药合用:相关文献较少,与加巴喷丁合用疗效尚不确切,不良反应较少且轻,与拉莫三嗪合用时,存在相互作用,可使卡马西平代谢物浓度增加45%,因此加重神经毒性作用,需进一步研究。

D.其他:两种新一代抗痉挛药的合用,如加巴喷丁与拉莫三嗪合用,小样本研究显示该方案治疗难治性双相障碍的效果令人满意,需进一步研究。

④心境稳定剂作为辅助用药的问题:心境稳定剂在治疗其他精神疾病中常作为辅助用药,发挥其“情感稳定”效应,例如,临床经验认为在控制攻击性,自伤行为等方面往往有益,同样推荐用于情感成分突出的分裂情感性精神病和抗精神病药治疗无效的精神分裂症等,也可用于人格障碍,月经周期性精神病(periodic menstrual psychosis),控制家庭暴力和青少年与父母对抗行为等。

不能认为,出现情感症状即为使用心境稳定剂的指征,因为在精神疾病中,情感症状往往是原发疾病的一个组成部分,随意使用心境稳定剂“对症处理”,不仅造成该类药物滥用,而且会掩盖疾病表现,不利于尽快康复,因此,临床指征需严格控制。

A.精神分裂症中的应用:心境稳定剂在精神分裂症治疗中应用较多,但仍存在相当争论,主要围绕疾病诊断的准确性(精神分裂症,情感障碍还是分裂情感性障碍),有效抗精神病药选择的合理性(更重要的是基于个体化治疗原则的有效抗精神病药选择)以及心境稳定剂使用的时机和选择(何时合用与何药合用)等。

B.抑郁症中的应用:心境稳定剂在抑郁症患者中的使用应受限制,对于单相抑郁,因为抗抑郁药本身的快速发展和明确疗效,一般在治疗时不首选心境稳定剂;对于双相抑郁,因为仅一半左右患者对单用锂有效(其他心境稳定剂缺乏资料),故常选择锂盐与各种抗抑郁药合用,双相障碍中的Ⅲ型患者,有双相家族史,但临床上往往仅表现为抑郁,此类患者对一般抗抑郁药反应较差,对锂盐等心境稳定剂有效,另外,予抗抑郁药治疗抑郁症过程中诱发躁狂,亦为心境稳定剂使用指征,少数难治性和部分顽固症状持续存在的抑郁症患者,可尝试使用或合用心境稳定剂,但其临床疗效有待进一步评估。

(4)临床应用的相关问题:心境稳定剂的临床应用与双相障碍疾病本身的一些特点直接相关:双相障碍患者约90%多次发作(2~3次),仅7%无复发;临床症状复杂多样,50%的患者存在精神病性症状,易造成漏诊和误诊,导致治疗不当,从而诱发躁狂,加速循环进程,使病情恶化;病程间歇期症状多不稳定;与物质依赖,人格障碍,社交恐怖的同病率较高;治疗难度较大等,因此,以下几个问题均不容忽视,同时,这些特点也部分促进了新一代心境稳定剂的出现。

①药物选择:

A.药物选择的变化趋势:锂盐曾经长期被作为治疗躁狂症的“首选药”,目前仍被推荐为治疗轻躁狂的首选药,但近年来总体发展趋势为丙戊酸类的使用持续增加,而锂盐应用有所减少,分析原因,首先在于锂盐较多的缺点:起效时间较长,治疗指数低,需密切监测,不良反应较多等;其次在于丙戊酸类一些特征性的优点:起效较快,不良反应较少,治疗双相障碍快速循环型和混合发作最优,对器质性躁狂和非典型躁狂有效等,卡马西平易影响其他的药物药代动力学且不良反应较多,故近来单独用于治疗双相障碍逐渐减少,多合用,而更新的一些心境稳定剂,尽管疗效肯定的报道日趋增加,但其应用时间较短,缺乏经验,故其临床应用价值有待进一步研究及评估,已发现加巴喷丁对于难治性双相障碍疗效欠佳。

B.适应证:事实上,心境稳定剂的选择缺乏客观指标,因此只能根据临床经验用药,总结各家实践和研究有以下。

a.锂盐:指征:单纯躁狂发作(pure manic symptomatology);发作次数少;无快速循环病程;年龄较轻者(40岁以下);一级亲属中有阳性双相障碍家族史者;既往锂盐治疗有效;无精神病性症状;无物质滥用;无同病症状;轻至中度躁狂发作。

反指征:有混合性症状(混合性发作);反复躁狂发作(3次以上);快速循环发作;有精神病性症状;伴物质滥用;晚发性躁狂发作;伴人格障碍;伴精神发育迟滞;伴心境恶劣(dysphoric)的躁狂发作;器质性情感障碍;分裂情感性障碍;出现严重不良反应。

b.丙戊酸类:指征:一般躁狂发作;反复躁狂发作;混合性发作;快速循环发作;伴物质滥用;伴精神病性症状;伴同病症状。

c.卡马西平:指征:混合性发作;伴心境恶劣的躁狂发作;快速循环发作;伴冲动,精神病性症状,暴发性行为的躁狂发作。

另外,合理的药物选择不仅对临床效果有直接影响,而且也决定了卫生经济负担,故不能忽略另一个重要的指标——卫生经济学评价。

至于各种心境稳定剂对双相障碍的总体疗效,各家报道不一,最为多见的意见认为,除上述较为特异的“靶症状”外,总体上对于控制症状和预防复发,锂盐,卡马西平,丙戊酸类未见显著差异,即使是锂盐对于轻躁狂,丙戊酸类对于混合性发作的确切疗效仍存在争论。

②维持治疗和长期治疗:双相障碍多反复发作,且自杀率随病程延长而增加,故心境稳定剂在临床上除用于急性发作外,多推荐维持治疗,一般认为每年发作1~2次并持续2年以上者为维持治疗适应证;首次发作患者,症状恢复后至少维持治疗6个月。

目前认为此类药物对躁狂,双相抑郁和单相抑郁均有明显预防复发作用,可使发作间歇期延长,症状减轻,发作频率减少,以致终止发作,其中在降低复发率,长期疗效方面以锂盐为最优,锂盐维持治疗推荐血浓度为0.4~0.8mmol/L。

③安全性:总体和各系统不良反应均以锂盐和卡马西平报道为多,尽管采取从小剂量开始,缓慢加量,分次和饭前服用,应用缓释剂等方法均有助于减少不良反应,但仍限制了这两种药物在临床中的广泛应用,另一方面,也给相对不良反应较少的其他心境稳定剂提供更多的应用机会,当然,因其他药物使用时间尚短,需进一步积累相关经验。

A.神经系统:有疲乏,无力,头痛,头晕,嗜睡,视力模糊,共济失调,记忆和理解力减退,自我感觉不佳,感觉异常,注意力减退等;使用锂盐者,有出现轻度意识障碍,手震颤,诱发癫痫等报道。

B.消化系统:恶心,呕吐,口干,腹泻,上腹不适,食欲减退等,需注意,频繁呕吐和腹泻可能为锂中毒的先兆症状,故需监测血锂浓度,一旦明确及时减药或停药,卡马西平所致肝功能异常者并不少见(20%),表现为发热,皮疹,腹部触痛等症状,常出现在治疗第1个月,虽罕见,但可致死,故发现肝酶升高时建议立即停药,丙戊酸钠可引起一过性肝酶轻度升高,严重肝炎(约1/2万,多见于儿童,成人少见),急性胰腺炎(少见),新一代抗惊厥药多见胃区不适。

C.心血管系统:锂盐对心电图改变以T波低平常见,发生率约20%,一般停药后即可恢复,血锂浓度在治疗水平时,少数患者发生心律失常,表现为I°房室传导阻滞,窦房结功能障碍,心动过缓等,但预后较好,临床症状明显为轻,卡马西平可致房室传导阻滞和窦性心动过缓。

D.血液系统:锂盐可引起白细胞数增加,一般为(10.0~15.0)×109/L,偶可高达20.0×109/L,以中性粒细胞增加为主,治疗早期即可出现,并可持续存在,一般停药后数周即可恢复,原因可能为单核细胞生成过多粒细胞刺激因子所致,临床上需排除感染可能,临床实践中常利用该特点,小剂量应用锂盐达到升高白细胞数的目的,其效果似乎不亚于常用“升白”药物,有报道称长期使用锂盐可致高钙血症。

卡马西平可引起一过性白细胞数减少(约10%,一般≥3.0×109/L),血小板减少症,再生障碍性贫血(罕见,但可致死,约1/5万),需注意及早发现喉痛,发热,口腔溃疡,皮疹等症状,用药时应严密监测血象,停药指标为:白细胞<3.0×109/L,血细胞比容<0.32,血小板<100×109/L,网状细胞低于0.3%。

服用丙戌酸类药物后出现血小板减少症并不少见,尤其多见于老年患者,提示对服用丙戊酸钠患者应常规监测其血小板数。

E.代谢和内分泌系统:锂盐可增加体重(4~16kg),发生率为10%~15%,偶见一过性颜面,下肢和胫骨前水肿,托吡酯常减轻体重,临床上此效应反成为该药使用优点,锂盐抑制甲状腺激素释放,长期应用可致甲状腺功能低下(约5%),少数可出现无痛性弥漫性甲状腺肿,多见于既往有甲状腺功能障碍女性,一般不需处理,停药后2~3个月恢复,严重者可服甲状腺素,亦有关于锂盐致眼球突出和甲状腺功能亢进报道,原因不明,卡马西平可降低循环中甲状腺素水平,但不引起临床症状。

F.泌尿系统:锂盐可引起明显多尿,烦渴,严重者出现肾源性尿崩症(尿量>5L/24h,甚至>7L/24h),症状严重程度与血锂浓度和疗程正相关,应及时减药或停药,长期应用锂盐可出现肾脏形态学异常(15%~35%),故需监测肾功能。

G.皮肤反应:锂盐可致脱发,痤疮性皮炎,或使银屑病加重,卡马西平发生皮肤反应较多见,含过敏性皮炎(10%~15%),红斑样疹,荨麻疹,光敏性皮炎,皮肤色素沉着;偶有剥脱性皮炎,脱发,结节红斑,系统性红斑狼疮恶化,重型多形性红斑(史蒂文斯-约翰逊综合征)和毒性表皮细胞坏死,因可致死需立即停药处理,该不良反应已成为限制卡马西平广泛应用的主要因素之一,拉莫三嗪出现重型多形性红斑比例为0.1%。

关于心境稳定剂所致秃头症的研究表明,锂盐使用者患秃头症为10%,丙戊酸类为12%,卡马西平低于6%,原因不明,无特效治疗,因一般停药后即可完全缓解,故建议换药,但有时换药后仍然出现,治疗包括树立信心,提高头发护理技术,补充微量元素,米诺地尔(敏乐定)治疗和使用假发套等。

④药物相互作用:药物相互作用主要围绕以下两个问题,新一代抗痉挛药相关资料较少。

A.经肾脏代谢:锂盐经肾脏代谢,故其他影响肾脏排泄的药物均会与锂盐发生相互作用,影响双方在体内的血药浓度,甚至蓄积中毒。

B.经肝酶代谢:卡马西平经肝酶CYP 3A3/4,环氧化物代谢,因此与其他影响肝酶CYP 3A3/4和环氧化物水解酶的药物发生相互作用,丙戊酸类也通过肝酶CYP 3A3/4代谢,且这两种药物均与蛋白高结合,如同时服用即产生药物相互作用,抑制其他药代谢,导致药物浓度增高,半衰期延长等,临床主要检测药代动力学。

⑤在特殊人群中的应用:

A.怀孕期患者的应用:对于打算怀孕和已经怀孕的双相障碍女患者,必须考虑遗传和药物治疗的问题:大样本人群遗传流行病学调查发现,情感障碍先证者亲属患本病的概率是一般人群的10~30倍,其中一级亲属又远高于其他亲属(双相患者一级亲属终身患病危险率15%~20%);药物治疗中存在一定程度的“两难”,中止用药可能导致复发,而持续用药对母婴均有毒性作用,甚至可能引起先天性异常(锂盐可自由通过胎盘组织),推荐的解决方法:出现症状时短期应用电休克,抗抑郁药,抗精神病药,苯二氮卓类药物等;予心境稳定剂预防复发时,采用固定的最小有效剂量,定期监测血药浓度和甲状腺功能,需要时服用维生素K,超声检测羊水,保证在医院分娩;对于婴儿:加强观察,监测血药浓度,定期检测甲状腺功能,需要时服用维生素K。

B.哺乳期患者的应用:哺乳期本身为情感障碍的易复发阶段,因此对于具有使用心境稳定剂指征的哺乳期妇女,需要充分考虑各种并存的获益因素(预防复发,母亲角色维护,功能保持等)与危害因素(症状复发,角色剥夺,功能障碍,药物对婴儿的潜在危险等),因为锂盐可从乳汁排出,故一般服锂妇女不宜哺乳。

C.青少年患者的应用:心境稳定剂是治疗青少年期双相障碍,行为障碍和伴有攻击性行为的精神发育迟滞患者的常用药,考虑到青少年患者所处的特殊年龄阶段,心境稳定剂的应用更应强调其作用的安全性,速效性与有效性,对于这些患者的治疗,将来的研究应着眼于:a.在原有分类方法上发展一种更加细分和精确化的诊断工具以指导治疗;b.通过特征性的遗传标志来早期发现,早期治疗;c.区分各种心境稳定剂的作用特点,并建立可靠的疗效预测指标以选择用药。

D.老年患者的应用:除考虑一般性的代谢,脏器功能衰退等特点外,在老年患者的应用中尚需注意药物相互作用的问题,因为这些患者往往服用多种药物,对于部分因智能减退不能配合的患者,尤其应强调护理中的规范服药,一般剂量需相应减低。

⑥其他临床相关问题:

A.临床疗效评估:许多较新的心境稳定剂临床应用时间尚短,对进一步评价各种心境稳定剂的临床疗效尚在研究,目前较为一致的观点是,尽快达到治疗所需血药浓度对缓解症状有利。

B.耐受性问题:一部分患者服药初期疗效显著,但在长期维持,预防治疗中,出现疗效下降,甚至丧失;不能充分控制导致疾病复发;对先前的治疗药物产生耐受,换药或者合用心境稳定剂,仍会有一部分患者会重新耐药,这一问题需要重视。

C.药物治疗监测:心境稳定剂中,相对“古老”的药物不良反应较多,而新一代的药物又缺乏足够的临床经验,故药物监测非常必要,一般推荐12h标准血清锂浓度(standardized 12-hour serum lithium concentration,12-stSLi),即在末次服药12h后取血,时间误差要求0.5h之内,因为此时摄入和排出的锂几乎相等,能更好地反映稳态血药浓度。

D.人种差异:心境稳定剂对不同人种有较大个体差异,主要表现在平均治疗剂量,耐受剂量,起效时间和不良反应等方面,以卡马西平在日本(黄种人)的使用与西方国家(白种人为主)的明显差异为代表,目前,笼统地将原因归结为生物因素,心理社会因素和文化因素。

(二)预后

一般认为,情感障碍的预后较精神分裂症好,但情感障碍具有明显的复发倾向或趋于慢性化,首次情感障碍发作之前常常可以发现有明显的生活事件发生,而在以后的复发之前却常常找不到这种“诱因”,说明首发之前的应激事件所导致的生物学改变在发作缓解后可能依然存在,致使病人处于一种“易感”状态,导致此后的复发乃至慢性化,另外,有效抗抑郁药物出现也显著地改变了情感障碍的“自然病程”和预后。

1.抑郁性障碍:首发抑郁后约半数以上会在未来5年以内出现再次的复发,在抗抑郁药物出现之前,这一数字高达75%~80%,有1/3的病人甚至在第1年复发,未经治疗的抑郁发作病程一般持续6~13个月,1次发作病程超过2年的病人不足20%(不包括心境恶劣),而通过药物治疗可将此病程缩短到3个月左右,治疗开始越早病程缩短越显著,也正是因为如此,抗抑郁治疗如不足3个月,几乎所有的病人都可能出现抑郁症状的再现,这实际上并非另一次发作,而是本次发作的死灰复燃,随着抑郁发作次数的增加和病程的延长,抑郁发作次数越来越频繁,而发作的持续时间也越来越长,抑郁症的自杀率约10%~15%,首次发作后的5年间自杀率最高,因此,早期发现和早期治疗具有重要意义,首发抑郁病人约5%~10%以后可能会更改诊断为双相障碍,因此,抑郁障碍预后绝非良好,预防性应用抗抑郁药物是改善预后的关键。

2.双相障碍:双相障碍中约3/4(女性)或2/3(男性)以抑郁发作开始,呈发作性病程,而Goodwin(1984)总结早期研究发现约34%~79%的病人首次发作为躁狂,这一差异可能反映了对双相障碍定义的变迁以及对抑郁状态的认识水平,在回溯性调查中可以发现一些病人既往存在环性情感障碍,多数病人具有抑郁和躁狂的双相发作,只有10%~20%的病人仅出现躁狂发作,躁狂发作一般呈急性起病,在数小时至数天内达到高峰,未经治疗的躁狂发作一般持续3个月左右,因此抗躁狂治疗应至少持续3个月,随着病程的延长,发作问期缩短,在经过6~9次发作后可稳定在6~9个月之间,双相障碍的预后较抑郁性障碍更差,首次发作后约40%~50%在2年内复发,即使采用锂盐进行维持治疗也只能使约50%~60%的病人获得较满意的治疗和预防效果,长期随访发现,只有约7%的病人此后不再复发,而45%会出现1次以上的复发。

情感性心境障碍中医治疗

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饮食保健

情感性心境障碍食疗保健

食疗方

1.百合糖水汤:百合100g,加清水500ml,用文火煮至熟烂后加糖适量,分两次服食。百合甘苦微寒,能清心安神,治疗心烦不安,失眠多梦。此汤可用于病后余热不净,体虚未复的虚烦失眠,对伴有结核病史失眠患者疗效尤佳。

2.甘麦大枣汤:浮小麦60g,甘草20g,大枣15枚(去核)。先将浮小麦、大枣淘洗浸泡,入甘草同煎煮,待浮小麦、大枣熟后去甘草、小麦,分两次吃枣喝汤。此方为汉代名医张仲景名方,虽用药普通,但养心安神功效显著。

3.丹参冰糖水:丹参30g,加水300ml,用文火(小火)煎20分钟,去渣,加冰糖适量再稍煮片刻,分两次服用。丹参苦微寒,活血安神,对长期失眠者有安神作用,对患有冠心病、慢性肝炎等病患者,尚有改善原疾病的作用。

4.茶叶加酸枣仁:每天早晨8时以前,取绿茶15g用开水冲泡两次,饮服,8点以后不再饮茶;同时将酸枣仁炒熟后研成粉末,每晚临睡前取10g用开水冲服。连续服用3—5天,即可见效。

茶叶能提神醒脑,其所含的生物活性物质咖啡因能兴奋高级神经中枢,使人精神振作,思想活跃,消除疲劳,所以对失眠者白天精神萎靡、昏昏欲睡的状况有调整作用。酸枣仁有养心安神、抑制中枢神经系统的作用,对促进失眠者在夜间进入睡眠抑制过程有良好的效应。一张一弛,一兴一抑,效果显著。

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预防解析

情感性心境障碍日常预防

心理学家认为:学会保持最佳心态,就好象一条活鱼,能够自由自在地遨游在社会,家庭,生活的海洋,那么,怎样在人际关系复杂的社会环境中,保持你的最佳心态呢?运用各种科学可行的方法,自我调节心理因素,促进心理平衡,达到心理健康,预防一般的心理问题,心理障碍都可以经过自我心理保健来实现,自我心理保健内容包括以下几个方面:

1.树立正确的人生观和世界观人生观和世界观的确定是防止心理异常的根本条件,是青少年心理健康的重要保证,正确的人生观和世界观使青少年正确认识外界与个人的关系,充分发挥自己的作用和能力,协调并处理好各种关系,保证心理反应的适度,防止异常,如果一个人的需要,观念,理想,行为违背了社会准则,自然会到处碰壁,遭受挫折,陷入无穷无尽的烦恼与痛苦中,导致心理的不健康,可见,正确的人生观和世界观是保证个人心理健康的思想基础和心理基础。

2.了解自我,接受自我 不能正确认识自我往往是形成心理障碍的重要原因之一,要保持心理健康,不仅要了解自己的长处,兴趣,能力,性格,更了解自己的不足和缺陷,并要正视它们,如果对自己不了解,不接受,那么,不是感到怀才不遇,生不逢时,就是愤世嫉俗,狂妄自大,或是过分自卑焦虑,导致心理的不平衡,因此,青少年应有自知之明,在充分了解自我的基础上,既不过高估计自我,也不自欺欺人,这样才会心安理得,减少心理的冲突,保持心理健康。

3.认识现实,正视逆境 人在现实生活中,而客观现实又不以人的主观意志为转移,只要要求个人去充分认识和了解现实,适应和改造现实,这就要求青少年面对现实,把个人的思想,愿望和要求与现实社会统一起来,当然,青少年有权进行“自我设计”,但是这种设计决不能偏离现实的轨道,否则“自我设计”只能是空想,此外,青少年有进身处逆境也是有所难免的,如学习的困难,成绩的退步,班干部工作的沉重,考试的失利,专业的限制,就业的艰难,同学间的磨擦,初恋的烦恼等等,对此,青少年应鼓起勇力,培养自己遇事不乱,应付自如的心理品质,而要形成这种良好品质必须热爱生活,热爱学习和工作,学会全面,客观地看问题,不计较,不以人之短度已之长,不好高务远,要有随时都会遭遇困难,挫折的思想准备,要有善于调整自我与社会关系的能力。

 

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检查解析

本病目前尚无特异性实验室检查,当出现其他病症,如感染等,实验室检查显示其他病症的阳性结果。

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并发症解析

 疲劳食欲下降思维奔逸注意力不集中神经性厌食。

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