糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病代谢异常引发的肾脏疾病,其中最具特征性的是糖尿病肾小球硬化症,也是糖尿病患者最重要的微血管慢性并发症之一。临床上主要表现为持续性蛋白尿,病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基膜增厚。此外,糖尿病尚可使泌尿道感染及造影剂性肾病等发生的机会明显增加。
症状
1.蛋白尿:是糖尿病肾病最重要的临床表现。早期一般为间歇性、微量的白蛋白尿,后期往往是持续性、大量蛋白尿。
2.水肿:临床糖尿病肾病前期,随着尿蛋白的增加和血浆白蛋白的降低,患者会出现不同程度的水肿,尤其是肾病综合征和心功能不全的患者,可出现全身高度水肿,甚至胸水、腹水,同时合并尿量减少。
3.高血压:糖尿病肾病中高血压的发生率很高,晚期糖尿病患者多有持续性、顽固性高血压,高血压与肾功能恶化有关。
4.肾功能异常:1型糖尿病的早期,肾小球滤过率(GFR)增高,随着病程的进展,GFR降至正常,然后逐渐下降,并出现血肌酐、尿素氮升高,最后进展为肾功能不全、尿毒症。1型糖尿病肾病分为5期:Ⅰ期,肾小球高滤过期Ⅱ期;正常白蛋白尿期;Ⅲ期,微量白蛋白尿期;Ⅳ期,临床蛋白尿期;Ⅴ期,肾衰竭期。2型糖尿病肾病一般无GFR升高的现象,糖尿病肾病的肾功能不全与非糖尿病肾病的肾功能不全比较,有以下特点:蛋白尿相对较多、肾小球滤过率相对不低、肾体积缩小不明显、贫血出现较早、心血管并发症较多、血压较难控制。
5.其他脏器并发症表现:视网膜病变,95%的糖尿病患者合并有糖尿病视网膜病变;糖尿病肾病患者常合并心脑血管疾病和缺血性下肢血管疾病,表现为心绞痛、心肌梗死、脑梗死、足背动脉搏动减弱或消失;周围神经病变,即感觉异常和功能异常。
具体分期如下
Ⅰ期:以肾小球滤过率增高和肾体积增大为特征。这种初期病变与高血糖水平一致,但是可逆的,经过胰岛素治疗可以恢复,但不一定能完全恢复正常。
Ⅱ期:该期尿白蛋白排出率正常但肾小球已出现结构改变。这期尿白蛋白排出率(UAE)正常(<20μg/min或<30mg/24h),运动后UAE增高组休息后可恢复。这一期肾小球已出现结构改变,肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚和系膜基质增加,GFR多高于正常并与血糖水平一致,GFR>150mL/min患者的糖化血红蛋白常>9.5%。GFR>150mL/min和UAE>30μg/min的病人以后更易发展为临床糖尿病肾病。糖尿病肾损害Ⅰ、Ⅱ期病人的血压多正常。Ⅰ、Ⅱ期病人GFR增高,UAE正常,故此二期不能称为糖尿病肾病。
Ⅲ期:又叫早期糖尿病肾病。尿白蛋白排出率为20--200μg/ min,病人的血压轻度升高,开始出现肾小球的荒废。
Ⅳ期:临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病。这一期的特点是大量白蛋白尿(每日大于3.5克),水肿和高血压。糖尿病肾病水肿比较严重,对利尿药反应差。
Ⅴ期:即终末期肾功能衰竭。糖尿病病人一旦出现持续性尿蛋白发展为临床糖尿病肾病,由于肾小球基膜广泛增厚,肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废,肾脏滤过功能进行性下降,导致肾功能衰竭。
肾血流动力学异常(20%):
在糖尿病肾病发生中,起关键作用,甚至可能是始动因素。
(1)高血糖时,肾小球内高灌注,高滤过状态,跨毛细血管壁压力增高,使系膜细胞扩张,上皮细胞足突融合和产生致密小滴,肾小球上皮细胞从基底膜上脱落。 (2)肾小球基膜Ⅳ型胶原信使糖核酸增高,使基膜增厚,最终形成系膜的弥漫性、结节性病变,发生肾小球硬化。(3)在压力增高的情况下,蛋白滤过增加,亦可沉积于系膜区和肾小球基底膜,促进基质增生,形成恶性循环,并可造成结节性和弥漫性肾小球硬化。
高血糖(20%):
糖尿病肾病发生与高血糖密切相关,血糖控制不佳可加速糖尿病肾病发生发展,良好的血糖控制可明显延缓其发展。高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生,细胞外基质增多,系膜扩张,肾小球基底膜增厚等。
遗传因素(20%):
多数糖尿病患者最终不会发生肾脏病变,一些长期血糖控制良好的患者中同样可出现糖尿病肾病。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT1)是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。最近有研究发现,糖尿病患者不同个体间系膜细胞GLUT1菜单达及调控上的差异有可能是部分患者易患肾脏损害的因素之一。而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集现象,在一些有高血压家族史的糖尿病患者中,糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家庭史的患者。此外,在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这此均表明糖尿病肾病的发生与遗传因素有关。
高血压(25%):
与糖尿病肾病发生无直接关系,但原有高血压或病程中至微量白蛋白尿期时血压升高后可加速糖尿病肾病进展和肾功能的恶化,加重尿白蛋白的排出。
发病机理
糖尿病肾病的基本病理特征为肾小球基底膜均匀肥厚伴有肾小球系膜细胞基质增加、肾小球囊和肾小球系膜细胞呈结节性肥厚及渗透性增加。其发病机理包括:
1.高蛋白饮食加剧糖尿病肾病的恶化:糖尿病病人由于严格限制碳水化合物的摄入,而以高蛋白纤维食物供给为主,顾此失彼,致使蛋白分解产物及磷的负荷过度和积聚,进而加剧了DN的病理损害。
2.高血压的影响:糖尿病病人由于脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化等诸多原因,合并高血压者为数不少,这些病人中几乎都可见到尿微量蛋白,表明肾损害普遍。
3.高血糖:长期与过度的血糖增高,可致毛细血管通透性增加,血浆蛋白外渗,引起毛细血管基底膜损害,肾小球硬化和肾组织萎缩。
糖尿病肾病是由不同病因与发病机制引起体内胰岛素绝对与相对不足以致糖蛋白质和脂肪代谢障碍,而以慢性高血糖为主要临床表现的全身性疾病。糖尿病可由不同途径损害肾脏这些损害可以累及肾脏所有的结构,但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系,又称为糖尿病肾病,是糖尿病全身性微血管合并症之一。糖尿病病人一旦发生肾脏损害出现持续性蛋白尿则病情不可逆转往往发展至终末期肾功能衰竭。糖尿病肾病已成为糖尿病病人主要的死亡原因。
诊断依据
1.临床糖尿病肾病的诊断依据有:①有糖尿病病史时间较长,超过5年;或有糖尿病视网膜病变;②持续白蛋白尿,尿白蛋白/肌酐比值>300μg/mg或尿白蛋白排泄率>20μg/min或尿白蛋白定量>30mg/24h或尿蛋白定量>0.5g/24h。早期可表现为微量白蛋白尿。③临床和实验室检查排除其他肾脏疾病或尿路感染。可疑患者须肾活检确诊。
2.病理诊断:糖尿病肾病的基本病理特征是肾小球系膜区基质增多、基膜增厚和肾小球硬化,包括弥漫性病变。结节性病变和渗出性病变,早期表现为肾小球体积增大。此外,糖尿病肾病还常有肾小动脉透明样变,肾小管间质损害等。
3.鉴别诊断:糖尿病肾病需与糖尿病患者合并肾脏损害相鉴别,有下列情况发生时,需排除其他肾脏疾病。①无糖尿病视网膜病变;②GFR很低或迅速降低;③蛋白尿急剧增多或肾病综合征;④顽固性高血压;⑤尿沉渣活动表现(血尿、白细胞尿、管型尿等);⑥其他系统性疾病的症状和体征。
糖尿病肾病西医治疗
一、糖尿病肾病尚无特效治疗。表现为肾病综合征者绝大多数不宜用糖皮质激素,细胞毒药物或雷公藤治疗亦无明显疗效。
二、应积极控制血糖,包括饮食治疗、口服降糖药和应用胰岛素。当出现氮质血症时,要根据血糖及时调整胰岛素和口服降糖药的剂量和种类。
三、低蛋白饮食,饮食蛋白入量<0.8g/kg。必要时加必需氨基酸或α-酮酸治疗。
四、伴高血压或浮肿但肾功正常者,可选用小剂量噻嗪类利尿剂。肾功能不全者应选用袢利尿剂或吲哒帕胺片;高度浮肿者,除严格限制钠的摄入,应适当扩容利尿;若血压过高或有心功能不全,经积极扩溶利尿病情无改善者,可考虑透析治疗。
五、积极将血压降到130/80mmHg以下。建议首选ACEI,在降压的同时可改善GFR和减少尿白蛋白排出率,但要防止功能性GFR下降;酌情合用利尿剂、钙通道阻滞剂和心脏选择性β-受体阻滞剂及血管紧张素II受体拮抗剂。
六、应积极治疗高脂血症和高尿酸血症。
七、应用抗血小板聚集和粘附的药物,如潘生丁、抵克力得、阿司匹林或肝素等。辨证施治正确使用中药,尤其对控制血糖、改善微血管病变有良好的作用。
八、当Ccr在10~15ml/min或血肌酐530~710μmon/L时可考虑替代治疗。
糖尿病肾病中医治疗
1 肾阴亏虚
【主症】尿频,尿浊,腰膝酸软,乏力,头晕耳鸣,口干唇燥,皮肤干燥,瘙痒,舌红少苔,脉细数。
【治法】滋阴固肾。
【方药】六味地黄丸加减。地黄山药山茱萸丹皮茯苓泽泻
2 阴阳两虚
【主症】尿频,尿浊,面容憔悴,腰膝酸痛,四肢欠温,畏寒肢冷,舌苔淡白而干,脉沉细无力。
【治法】滋补肝肾。
【方药】金匮肾气丸加减。肉桂附子熟地黄山茱萸山药茯苓泽泻丹皮
糖尿病肾病饮食注意事项
3~5期的糖尿病肾病患者会逐渐伴有高血压症状,因此要严格掌握限盐的标准。糖尿病肾功能不全者,食盐的摄入量每日要在2克左右。
长期采取高蛋白膳食,可能加重肾脏的高滤过状态,同时增加体内有毒的氮代谢产物的产生和潴留,从而导致肾功能的进一步损害。因此我们主张适量限制膳食中的蛋白质,以减少肾脏损害。限制蛋白质的总量。一般主张,每日膳食中的蛋白质,按照0.6-0.8克/公斤标准体重给予,还要在限星范围内提高优质蛋白的比例。处于糖尿病肾病第3、4期的患者,在坚持糖尿病营养治疗其他原则的同时,掌握好每日蛋白质摄入的质和量,出入平衡,就可能有利于肾脏的恢复。例如:身高170厘米,标准体重为65公斤,尿微量白蛋白80毫克/分钟属于早期糖尿病肾病。因此每日膳食中总蛋白量应为:65×0.6-65×0.8=39克~52克,优质蛋白质应占25克以上。
当糖尿病肾病发展到终末期肾病时,蛋白质限制应更加严格。临床采用部分小麦淀粉饮食作为主要热能来源,代替大米和面粉。因为大米和面粉等主食中含有较多量的非优质植物蛋白(每50克约含4克),而麦淀粉中植物蛋白含量甚微。但因麦淀粉制作不易,所以也可用目前市场销售的玉米粉来代替。这样可以节约植物蛋白量,用动物蛋白加以补充,从而更利于满足体内的生理需要。
氨基酸的供给:尽可能多摄入必要氨基酸,也可以口服α酮酸来代替部分必要氨基酸;或用肾用氨基酸补充。
糖尿病性肾病初期,临床表现不明显,当病情发展到一定阶段后呈持续性、进行性加重。糖尿病肾病是糖尿病患者常见的慢性并发症之一,因此糖尿病肾病的预应防遵循糖尿病及慢性肾功能不全的一般防治原则,防重于治,包括做好宣传和患者教育,对糖尿病患者一经确诊即采取综合措施,包括控制饮食,限制蛋白摄入,重视血糖监测,纠正代谢紊乱,同时,有计划有目的地定期检测糖尿病性肾病的预测指标如血压、尿微量白蛋白的测定,必要时进行肾活检。
1.激发试验:在糖尿病肾病变早期,24h尿蛋白一般<150mg,且呈间歇性,严格控制血糖可使尿蛋白消失,运动后尿蛋白可明显增加,Mogensen认为运动试验是糖尿病肾病变早期诊断的敏感试验。
2.肾功能检查:糖尿病肾病变的功能变化和结构变化相平行,早期肾血浆流量增加,肾小球的滤过率增高,近年发现糖尿病病人尿中N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)排出增高,而且和尿蛋白排泄及视网膜病变呈正相关,随病程的延长而增加。
3.尿液的检查:尿微量白蛋白、尿蛋白/肌酐等。
4.肾组织学检查:肾脏组织学检查是诊断糖尿病肾病变的重要手段,其中特异性改变占50%,主要是结节性肾小球硬化,入球和出球小动脉玻璃样变,肾小囊表面渗出性变化,非特异性改变有肾小球和肾小管基膜增厚,免疫荧光检查可见肾小球和肾小管基膜及肾小囊表面有白蛋白和IgG沉积。
5.眼底检查:糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变的一部分,常和糖尿病肾病同时存在,所以一旦发现视网膜病变就要警惕肾脏微血管病变的存在。
6.肾脏形态学的检查:糖尿病肾病变早期肾脏体积增大,重量增加,根据静脉肾盂造影或B超测量肾脏的大小,并测算其重量,肾脏的长度为上下极之间的最大距离,宽度为肾脏正中内侧至外侧的最大距离。
糖尿病患者合并肾脏损害不一定是糖尿病肾病,糖尿病肾病多有糖尿病并发症的临床表现。(1)糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变均为糖尿病的的微血管病变,95%的糖尿病患者合并有糖尿病视网膜病变。(2)糖尿病肾病患者常合并心脑血管疾病和缺血性下肢血管疾病,表现为心绞痛、心肌梗死、脑梗死、足背动脉搏动减弱或消失。(3)周围神经病变,即感觉异常和功能异常。